Een fase I-studie van geheugen-T-cellen die een NKG2D-chimere antigeenreceptor tot expressie brengen bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen met gevorderd sarcoom (CAR4SAR)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd: < 30 jaar op het moment van recidief of progressie van elk type sarcoom dat is teruggekeerd of niet heeft gereageerd op standaardtherapie en dat door standaardtherapie als ongeneeslijk wordt beschouwd.

• Positieve NKG2DL-expressie in sarcoommonsters. Idealiter zouden ze de histologische verificatie van NKG2DL-expressie in sarcoommonsters moeten hebben gecentraliseerd (positieve expressie wordt gedefinieerd als ten minste 2+ expressie (schaal 0-4+) in> 50 procent van de tumorcellen met behulp van anti-MICA en/of anti-ULBP2) . Patiënten zullen na inschrijving een biopsie ondergaan om weefsel te verkrijgen om de NKG2DL-expressie te beoordelen, met de volgende beperkingen:

  • Als de patiënt geen voldoende toegankelijke tumor heeft voor biopsie (minimaal 1 cm diameter).
  • Procedures die worden gebruikt voor het verkrijgen van biopsieën voor tumorlysaten zullen beperkt zijn tot percutane naald- of kernbiopten, thoracoscopische excisie of open biopsieën van gemakkelijk toegankelijke laesies. Van longlaesies kan een biopsie worden uitgevoerd, maar uitgebreide chirurgie zoals thoracotomie of laparotomie mag niet worden toegepast.
  • Patiënten bij wie een biopsie nodig is, mogen niet in het onderzoek worden opgenomen als naar de mening van de hoofdonderzoeker (PI) de tumorplaats voor de patiënt een substantieel gerelateerd risico oplevert als gevolg van de biopsieprocedure.

Bij patiënten die aan een van deze beperkingen voldoen, kan dit, wanneer er voldoende gearchiveerd weefsel beschikbaar is, worden gebruikt om de NKG2DL-expressie te beoordelen.

• De patiënt moet een meetbare of evalueerbare tumor hebben.
• De tumor moet toegankelijk zijn voor intralesionale toediening van CAR T-cellen (alleen in ARM B).
• Levensverwachting van minimaal 10 weken volgens de mening van de hoofdonderzoeker (PI).
• Lansky (leeftijd <16 jaar) of Karnofsky (leeftijd >=16 jaar) score van 50 of hoger.
• Patiënten moeten hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere behandelingen tegen kanker (inclusief chemotherapie en radiotherapie).
• Adequate beenmergfunctie gedefinieerd door een absoluut aantal neutrofielen (ANC) van >/= 1.000/μl, aantal bloedplaatjes van >/= 30.000/μl en hemoglobine van >/= 9,0 g/dl, en de afwezigheid van een regelmatige rode bloedcel en behoefte aan bloedplaatjestransfusie.
• Patiënten moeten een normale leverfunctie hebben met een totaal bilirubine < 2 maal de bovengrens van normaal en serum glutaminezuur-oxaalazijntransaminase (SGOT) of serum glutaminezuurpyruvinetransaminase (SGPT) < 2 maal de bovengrens van normaal, en een adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door een serumcreatinine ≤ 1,5 bovengrens van normaal.
• Patiënt of wettelijke vertegenwoordiger, ouder(s) of voogd van de patiënt die schriftelijke geïnformeerde toestemming kan geven.
• Seksueel actieve patiënten moeten bereid zijn om gedurende zes maanden na de infusie een van de effectievere anticonceptiemethoden te gebruiken. Mannelijke partner moet een condoom gebruiken.

Vrouwen die zwanger kunnen worden, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn zwanger te worden, tenzij zij zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de NKG2D-CART T-infusie en totdat CAR-T-cellen zijn niet langer aanwezig door qPCR bij twee opeenvolgende tests. Zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten, zoals gedefinieerd door de CTFG-aanbevelingen (beschikbaar op h t t ps: //w w w. h m een. e u / fi l e a d m i n / d a t e i e n / H u m a n _ M e d i c i n e s / 0 1 -About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf):

• Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal)
• Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar)
• Spiraaltje (spiraaltje)
• Intra-uterien hormoonafgevend systeem
• Bilaterale occlusie van de tuba
• Partner die een vasectomie heeft ondergaan (op voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner is van de proefdeelnemer en dat de partner die een vasectomie heeft ondergaan een medische beoordeling heeft gekregen van het succes van de operatie)
• Seksuele onthouding (alleen indien gedefinieerd als het zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap gedurende de gehele risicoperiode die verband houdt met de onderzoeksbehandelingen. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon.

Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de infusie en totdat de CAR-T-cellen niet langer aanwezig zijn door qPCR bij twee opeenvolgende tests.

Uitsluitingscriteria:

• Ingeschreven in een ander behandelprotocol.

• Bewijs van onbehandelde en actieve infectie of klinisch significante systemische ziekte:

  • Hartaandoening gedefinieerd als LVFE < 45% bepaald door ECHO.
  • Positieve test op het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV).
  • Aanwezigheid van actieve of eerdere CMV, EBV, hepatitis B of C zoals aangegeven door serologie.
  • Elke significante long-, lever- of andere orgaandisfunctie.
• Chronische afhankelijkheid van corticosteroïden (behalve vervangingstherapie).
• Bewijs van enige toxiciteitsgraad ≥ 4 (volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0).
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
• Medische geschiedenis van epilepsie.
• Elke andere aandoening die, naar de mening van de PI, de werkzaamheids- en/of veiligheidsevaluatie van het onderzoek kan verstoren.