Un ensayo de fase I de células T de memoria que expresan un receptor de antígeno quimérico NKG2D en niños, adolescentes y adultos jóvenes con sarcoma avanzado (CAR4SAR)

Criterios de inclusión:

• Edad: < 30 años en el momento de la recurrencia o progresión de cualquier tipo de sarcoma que haya recurrido o no haya respondido a la terapia estándar y se considere incurable con la terapia estándar.

• Expresión positiva de NKG2DL en muestras de sarcoma. Idealmente, deberían tener una verificación histológica centralizada de la expresión de NKG2DL en muestras de sarcoma (la expresión positiva se define como al menos 2+ expresión (escala 0-4+) en >50 por ciento de las células tumorales usando anti-MICA o anti-ULBP2) . Los pacientes se someterán a una biopsia después de la inscripción para obtener tejido para evaluar la expresión de NKG2DL, con las siguientes restricciones:

  • Si el paciente no tiene un tumor accesible adecuado para la biopsia (al menos 1 cm de diámetro).
  • Los procedimientos empleados para adquirir biopsias de lisados ​​tumorales se limitarán a biopsias percutáneas con aguja o con núcleo, escisión toracoscópica o biopsias abiertas de lesiones fácilmente accesibles. Se pueden realizar biopsias de las lesiones pulmonares, pero no se debe recurrir a una cirugía extensa como la toracotomía o laparotomía.
  • Los pacientes que requieren una biopsia no deben inscribirse si, en opinión del investigador principal (IP), el sitio del tumor coloca al paciente en un riesgo sustancial relacionado con el procedimiento de biopsia.

En pacientes que cumplen cualquiera de estas restricciones, cuando se dispone de tejido archivado adecuado, este puede utilizarse para evaluar la expresión de NKG2DL.

• El paciente debe tener un tumor medible o evaluable.
• El tumor debe ser accesible para la administración intralesional de células CAR T (solo en ARM B).
• Esperanza de vida de al menos 10 semanas en opinión del investigador principal (PI).
• Puntuación de Lansky (edad <16 años) o Karnofsky (edad >=16 años) de 50 o más.
• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas anteriores (incluidas la quimioterapia y la radioterapia).
• Función adecuada de la médula ósea definida por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de >/= 1.000/μL, recuento de plaquetas de >/= 30.000/μL y hemoglobina de >/= 9,0 g/dl, y ausencia de glóbulos rojos regulares y Requerimiento de transfusión de plaquetas.
• Los pacientes deben tener una función hepática normal con una bilirrubina total <2 veces el límite superior de la normalidad y transaminasa glutámico oxalacética sérica (SGOT) o transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) <2 veces el límite superior de la función renal normal y adecuada, según se define. por una creatinina sérica ≤ 1,5 límite superior de lo normal.
• Paciente o representante legal del paciente, padre(s) o tutor capaz de proporcionar su consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes sexualmente activos deben estar dispuestos a utilizar uno de los métodos anticonceptivos más eficaces durante los 6 meses posteriores a la infusión. La pareja masculina debe usar condón.

Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces mientras reciben el tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después de la infusión de NKG2D-CAR T y hasta que las células CAR-T sean ya no está presente en qPCR en dos pruebas consecutivas. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen, según lo definen las recomendaciones del CTFG (disponibles en h t t p s : / / w w w . h ma . e u / f i l e a d m i n / d a t e i e n / H u m a n _ M e d i c i n e s / 0 1 -About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf):

• Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógenos y progestágenos) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica)
• Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable)
• Dispositivo intrauterino (DIU)
• Sistema intrauterino liberador de hormonas.
• Oclusión tubárica bilateral
• Pareja vasectomizada (siempre que esa pareja sea la única pareja sexual del participante del ensayo y que la pareja vasectomizada haya recibido una evaluación médica del éxito de la cirugía)
• Abstinencia sexual (solo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio). La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto).

Los hombres sexualmente activos deben usar condón durante las relaciones sexuales mientras reciben el tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después de la infusión y hasta que las células CAR-T ya no estén presentes mediante qPCR en dos pruebas consecutivas.

Criterio de exclusión:

• Inscrito en otro protocolo de tratamiento.

• Evidencia de infección activa y no tratada o enfermedad sistémica clínicamente significativa:

  • Trastorno cardíaco definido como LVFE <45% determinado por ECHO.
  • Prueba positiva del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).
  • Presencia de CMV, EBV, hepatitis B o C activa o previa según lo indique la serología.
  • Cualquier disfunción pulmonar, hepática o de otros órganos significativa.
• Dependencia crónica de corticosteroides (excepto terapia de reemplazo).
• Evidencia de cualquier grado de toxicidad ≥ 4 (según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) Versión 5.0).
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Historia médica de la epilepsia.
• Cualquier otra condición que, a juicio del IP, pueda interferir con la evaluación de eficacia y/o seguridad del ensayo.