Un essai de phase I sur des cellules T mémoire exprimant un récepteur d'antigène chimérique NKG2D chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes atteints de sarcome avancé (CAR4SAR)

Critère d'intégration:

• Âge : < 30 ans au moment de la récidive ou de la progression de tout type de sarcome qui a récidivé ou n'a pas répondu au traitement standard et est jugé incurable par le traitement standard.

• Expression positive de NKG2DL dans des échantillons de sarcome. Idéalement, ils devraient avoir une vérification histologique centralisée de l'expression de NKG2DL dans des échantillons de sarcome (l'expression positive est définie comme une expression d'au moins 2+ (échelle 0-4+) dans > 50 % des cellules tumorales utilisant un anti-MICA et/ou un anti-ULBP2) . Les patients subiront une biopsie après l'inscription pour obtenir des tissus permettant d'évaluer l'expression de NKG2DL, avec les restrictions suivantes :

  • Si le patient n'a pas de tumeur suffisamment accessible pour la biopsie (au moins 1 cm de diamètre).
  • Les procédures utilisées pour acquérir des biopsies de lysats tumoraux seront limitées aux biopsies percutanées à l'aiguille ou au trocart, à l'excision thoracoscopique ou aux biopsies ouvertes de lésions facilement accessibles. Les lésions pulmonaires peuvent être biopsiées, mais une intervention chirurgicale importante telle qu'une thoracotomie ou une laparotomie ne doit pas être utilisée.
  • Les patients qui nécessitent une biopsie ne doivent pas être inscrits si, de l'avis du chercheur principal (IP), le site de la tumeur expose le patient à un risque connexe substantiel lié à la procédure de biopsie.

Chez les patients qui remplissent l’une de ces restrictions, lorsqu’un tissu archivé adéquat est disponible, celui-ci peut être utilisé pour évaluer l’expression de NKG2DL.

• Le patient doit avoir une tumeur mesurable ou évaluable.
• La tumeur doit être accessible pour l’administration intralésionnelle de cellules CAR T (uniquement dans ARM B).
• Espérance de vie d'au moins 10 semaines de l'avis du chercheur principal (PI).
• Score de Lansky (âge <16 ans) ou Karnofsky (âge >=16 ans) de 50 ou plus.
• Les patients doivent avoir récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs (y compris la chimiothérapie et la radiothérapie).
• Fonction adéquate de la moelle osseuse définie par un nombre absolu de neutrophiles (ANC) de >/= 1,000/μL, un nombre de plaquettes de >/= 30,000/μL et un taux d'hémoglobine de >/= 9,0 g/dl, et l'absence de globules rouges réguliers et besoin de transfusion de plaquettes.
• Les patients doivent avoir une fonction hépatique normale avec une bilirubine totale < 2 fois la limite supérieure de la normale et une transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) ou une transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) < 2 fois la limite supérieure de la normale et une fonction rénale adéquate telle que définie. par une créatinine sérique ≤ 1,5 limite supérieure de la normale.
• Patient ou représentant légal du patient, parent(s) ou tuteur en mesure de fournir un consentement éclairé écrit.
• Les patientes sexuellement actives doivent être disposées à utiliser l'une des méthodes contraceptives les plus efficaces pendant 6 mois après la perfusion. Le partenaire masculin doit utiliser un préservatif.

Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, sauf si elles utilisent des méthodes de contraception très efficaces pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 6 mois après la perfusion de NKG2D-CAR T et jusqu'à ce que les cellules CAR-T soient n’est plus présent par qPCR sur deux tests consécutifs. Les méthodes de contraception très efficaces comprennent, telles que définies par les recommandations du CTFG (disponibles sur h t t p s : / / w w w . h m a. eu / file a d m i n / d a t e i e n / H u m a n _ M e d i c i n e s / 0 1 -About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf) :

• Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique)
• Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable)
• Dispositif intra-utérin (DIU)
• Système de libération hormonale intra-utérine
• Occlusion tubaire bilatérale
• Partenaire vasectomisé (à condition que ce partenaire soit le seul partenaire sexuel du participant à l'essai et que le partenaire vasectomisé ait reçu une évaluation médicale du succès chirurgical)
• Abstinence sexuelle (uniquement si elle est définie comme s'abstenir de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée aux traitements de l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du sujet).

Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 6 mois après la perfusion et jusqu'à ce que les cellules CAR-T ne soient plus présentes par qPCR lors de deux tests consécutifs.

Critère d'exclusion:

• Inscrit à un autre protocole de traitement.

• Preuve d’une infection active non traitée ou d’une maladie systémique cliniquement significative :

  • Trouble cardiaque défini comme LVFE <45% déterminé par ECHO.
  • Test positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  • Présence de CMV, EBV, hépatite B ou C active ou antérieure comme indiqué par la sérologie.
  • Tout dysfonctionnement pulmonaire, hépatique ou autre organe important.
• Dépendance chronique aux corticostéroïdes (sauf traitement substitutif).
• Preuve de tout grade de toxicité ≥ 4 (selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0).
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Antécédents médicaux d'épilepsie.
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'IP, peut interférer avec l'évaluation de l'efficacité et/ou de l'innocuité de l'essai.