Uno studio di fase I su cellule T di memoria che esprimono un recettore per l'antigene chimerico NKG2D in bambini, adolescenti e giovani adulti con sarcoma avanzato (CAR4SAR)

Criterio di inclusione:

• Età: < 30 anni al momento della recidiva o della progressione di qualsiasi tipo di sarcoma che si è ripresentato o che non ha risposto alla terapia standard ed è considerato incurabile con la terapia standard.

• Espressione NKG2DL positiva nei campioni di sarcoma. Idealmente, dovrebbero avere una verifica istologica centralizzata dell'espressione di NKG2DL nei campioni di sarcoma (l'espressione positiva è definita come almeno un'espressione 2+ (scala 0-4+) in >50% delle cellule tumorali utilizzando anti-MICA e/o anti-ULBP2) . I pazienti verranno sottoposti a biopsia dopo l'arruolamento per ottenere tessuto per valutare l'espressione di NKG2DL, con le seguenti restrizioni:

  • Se il paziente non ha un tumore adeguatamente accessibile per la biopsia (almeno 1 cm di diametro).
  • Le procedure impiegate per acquisire biopsie per lisati tumorali saranno limitate all'ago percutaneo o alle biopsie su nucleo, all'escissione toracoscopica o alle biopsie aperte di lesioni facilmente accessibili. Le lesioni polmonari possono essere sottoposte a biopsia, ma non devono essere impiegati interventi chirurgici estesi come la toracotomia o laparotomia.
  • I pazienti che necessitano di biopsia non devono essere arruolati se, a giudizio del ricercatore principale (PI), la sede del tumore espone il paziente a un rischio sostanziale correlato alla procedura di biopsia.

Nei pazienti che soddisfano una qualsiasi di queste restrizioni, quando è disponibile un tessuto archiviato adeguato, questo può essere utilizzato per valutare l'espressione di NKG2DL.

• Il paziente deve avere un tumore misurabile o valutabile.
• Il tumore deve essere accessibile per la somministrazione intralesionale di cellule T CAR (solo nel braccio B).
• Aspettativa di vita di almeno 10 settimane secondo il parere del ricercatore principale (PI).
• Punteggio Lansky (età <16 anni) o Karnofsky (età >=16 anni) pari o superiore a 50.
• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali (comprese chemioterapia e radioterapia).
• Adeguata funzione del midollo osseo definita da una conta assoluta dei neutrofili (ANC) di >/= 1.000/μL, conta piastrinica di >/= 30.000/μL ed emoglobina di >/= 9,0 g/dl e assenza di globuli rossi regolari e necessità di trasfusione di piastrine.
• I pazienti devono avere una funzione epatica normale con una bilirubina totale < 2 volte il limite superiore della norma e transaminasi sierica glutammico ossalacetica (SGOT) o transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) < 2 volte il limite superiore della norma, e una funzione renale adeguata come definita da una creatinina sierica ≤ 1,5 limite superiore della norma.
• Paziente o rappresentante legale del paziente, genitore(i) o tutore in grado di fornire il consenso informato scritto.
• I pazienti sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare uno dei metodi contraccettivi più efficaci per 6 mesi dopo l'infusione. Il partner maschile dovrebbe usare il preservativo.

Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante l'assunzione del trattamento in studio e per almeno 6 mesi dopo l'infusione di NKG2D-CAR T e fino alla completa maturazione delle cellule CAR-T. non più presente mediante qPCR in due test consecutivi. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono, come definito dalle raccomandazioni CTFG (disponibili su h t t p s : / / w w w . hmm. e u / f i l e a d m i n / d a t e i e n / H u m a n _ M e d i c i n e s / 0 1 -About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf):

• Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica)
• Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile)
• Dispositivo intrauterino (IUD)
• Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni
• Occlusione tubarica bilaterale
• Partner vasectomizzato (a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale del partecipante allo studio e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico)
• Astinenza sessuale (solo se definita come astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio. L'attendibilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del soggetto).

I maschi sessualmente attivi devono utilizzare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del trattamento in studio e per almeno 6 mesi dopo l'infusione e fino a quando le cellule CAR-T non saranno più presenti mediante qPCR in due test consecutivi.

Criteri di esclusione:

• Iscritto ad un altro protocollo di trattamento.

• Evidenza di infezione attiva e non trattata o di malattia sistemica clinicamente significativa:

  • Disturbo cardiaco definito come LVFE < 45% determinato mediante ECHO.
  • Test positivo per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
  • Presenza di CMV, EBV, epatite B o C attivi o pregressi come indicato dalla sierologia.
  • Qualsiasi disfunzione polmonare, epatica o di altro organo significativa.
• Dipendenza cronica da corticosteroidi (eccetto la terapia sostitutiva).
• Evidenza di qualsiasi grado di tossicità ≥ 4 (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versione 5.0).
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Anamnesi medica dell'epilessia.
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio del PI, possa interferire con la valutazione di efficacia e/o sicurezza dello studio.