Vaiheen I koe muisti-T-soluista, jotka ilmentävät NKG2D-kimeeristä antigeenireseptoria lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on pitkälle edennyt sarkooma (CAR4SAR)

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä: < 30 vuotta minkä tahansa sarkooman uusiutumisen tai etenemisen ajankohtana, joka on uusiutunut tai joka ei ole reagoinut tavanomaiseen hoitoon ja jonka katsotaan olevan parantumaton tavanomaisella hoidolla.

• Positiivinen NKG2DL-ekspressio sarkoomanäytteissä. Ihannetapauksessa niillä olisi pitänyt olla keskitetty histologinen todentaminen NKG2DL:n ilmentymisestä sarkoomanäytteissä (positiivinen ilmentyminen määritellään vähintään 2+ ilmentymäksi (0-4+ asteikko) > 50 prosentissa kasvainsoluista käyttämällä anti-MICA:ta ja/tai anti-ULBP2:ta) . Potilaille tehdään biopsia ilmoittautumisen jälkeen kudoksen saamiseksi NKG2DL-ekspression arvioimiseksi seuraavin rajoituksin:

  • Jos potilaalla ei ole riittävästi saatavilla olevaa kasvainta biopsiaa varten (halkaisija vähintään 1 cm).
  • Toimenpiteet, joita käytetään biopsioiden hankkimiseen kasvainlysaateista, rajoittuvat perkutaanisiin neula- tai ydinbiopsioihin, torakoskooppiseen leikkaukseen tai helposti saatavilla olevien leesioiden avoimiin biopsioihin. Keuhkovaurioista voidaan ottaa biopsia, mutta laajaa leikkausta, kuten torakotomiaa tai laparotomiaa, ei tule käyttää.
  • Potilaita, jotka tarvitsevat biopsian, ei pidä ottaa mukaan, jos päätutkijan (PI) mielestä kasvainkohta asettaa potilaalle olennaisen riskin koepalatoimenpiteestä.

Potilailla, jotka täyttävät jonkin näistä rajoituksista, tätä voidaan käyttää NKG2DL-ekspression arvioimiseen, kun käytettävissä on riittävästi arkistoitua kudosta.

• Potilaalla tulee olla joko mitattavissa oleva tai arvioitava kasvain.
• Kasvaimeen on päästävä käsiksi CAR T-solujen intralesionaalista antamista varten (vain ARM B:ssä).
• Elinajanodote vähintään 10 viikkoa päätutkijan (PI) mielestä.
• Lanskyn (ikä < 16 vuotta) tai Karnofskyn (ikä > 16 vuotta) pisteet 50 tai enemmän.
• Potilaiden on oltava toipuneet kaiken aikaisemman syöpähoidon (mukaan lukien kemoterapia ja sädehoito) akuuteista toksisista vaikutuksista.
• Riittävä luuytimen toiminta määritellään absoluuttisella neutrofiilien määrällä (ANC) >/= 1 000/μl, verihiutaleiden määrällä >/= 30 000/μl ja hemoglobiinilla >/= 9,0 g/dl sekä säännöllisten punasolujen puuttumisella ja verihiutaleiden siirtotarve.
• Potilaiden maksan toiminnan tulee olla normaali, kokonaisbilirubiinin < 2 kertaa normaalin yläraja ja seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT) tai seerumin glutamiinipyruviinitransaminaasi (SGPT) < 2 kertaa normaalin yläraja, ja riittävä munuaisten toiminta on määritelty. seerumin kreatiniiniarvo ≤ 1,5 normaalin ylärajaa.
• Potilas tai potilaan laillinen edustaja, vanhemmat tai huoltajat, jotka voivat antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.
• Seksuaalisesti aktiivisten potilaiden on oltava valmiita käyttämään yhtä tehokkaammista ehkäisymenetelmistä 6 kuukauden ajan infuusion jälkeen. Mieskumppanin tulee käyttää kondomia.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään kaikille naisiksi, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimushoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan NKG2D-CAR T-infuusion jälkeen ja kunnes CAR-T-solut ovat ei enää havaittu qPCR:llä kahdessa peräkkäisessä testissä. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat, kuten CTFG-suosituksissa on määritelty (saatavilla osoitteessa h t t p s : / / w w w . h m a. e u / f i l e a d m i n / d a t e i e n / H u m a n _ M e d i c i n e s / 0 1 -About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMAtraception.pdf_CTFG_HMA

• Yhdistelmä (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estämiseen (suun kautta, intravaginaalinen, transdermaalinen)
• Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, ruiskeena, implantoitava)
• Kohdunsisäinen laite (IUD)
• Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä
• Kahdenvälinen munanjohtimien tukos
• kumppani, jolta on tehty vasektomia (edellyttäen, että kumppani on tutkimukseen osallistuneen ainoa seksikumppani ja että kumppani, jolle on tehty vasektomia, on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta)
• Seksuaalinen pidättäytyminen (vain jos se määritellään heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimushoitoihin liittyvän riskijakson ajan. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja tutkittavan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan).

Seksuaalisesti aktiivisten miesten tulee käyttää kondomia yhdynnän aikana tutkimushoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan infuusion jälkeen ja kunnes CAR-T-soluja ei enää ole qPCR:n mukaan kahdessa peräkkäisessä testissä.

Poissulkemiskriteerit:

• Ilmoittautunut toiseen hoitosuunnitelmaan.

• Todisteet hoitamattomasta ja aktiivisesta infektiosta tai kliinisesti merkittävästä systeemisestä sairaudesta:

  • Sydänhäiriö määritellään LVFE:ksi < 45 % määritettynä ECHO:lla.
  • Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen testi.
  • Aktiivinen tai aikaisempi CMV, EBV, hepatiitti B tai C serologian osoittamana.
  • Mikä tahansa merkittävä keuhkojen, maksan tai muiden elinten toimintahäiriö.
• Krooninen kortikosteroidiriippuvuus (paitsi korvaushoito).
• Todisteet kaikista myrkyllisyysasteista ≥ 4 (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 5.0 mukaisesti).
• Raskaana oleville tai imettäville naisille.
• Epilepsian sairaushistoria.
• Kaikki muut olosuhteet, jotka PI:n mielestä voivat häiritä tutkimuksen tehokkuuden ja/tai turvallisuuden arviointia.