En fase I-forsøk med minne T-celler som uttrykker en NKG2D kimær antigenreseptor hos barn, ungdom og unge voksne med avansert sarkom (CAR4SAR)

Inklusjonskriterier:

• Alder: < 30 år på tidspunktet for tilbakefall eller progresjon med enhver type sarkom som har gjentatt seg eller ikke respondert på standardbehandling og anses som uhelbredelig ved standardbehandling.

• Positivt NKG2DL-uttrykk i sarkomprøver. Ideelt sett burde de ha sentralisert histologisk verifisering av NKG2DL-ekspresjon i sarkomprøver (positivt uttrykk er definert som minst 2+ uttrykk (0-4+ skala) i >50 prosent av tumorcellene ved bruk av anti-MICA og/eller anti-ULBP2) . Pasienter vil gjennomgå biopsi etter registrering for å få vev for å vurdere NKG2DL-ekspresjon, med følgende restriksjoner:

  • Hvis pasienten ikke har tilstrekkelig tilgjengelig svulst for biopsi (minst 1 cm diameter).
  • Prosedyrer som brukes for å innhente biopsier for tumorlysater vil være begrenset til perkutane nål- eller kjernebiopsier, torakoskopisk eksisjon eller åpne biopsier av lett tilgjengelige lesjoner. Lungelesjoner kan biopsieres, men omfattende kirurgi som torakotomi eller laparotomi bør ikke brukes.
  • Pasienter som trenger biopsi bør ikke registreres hvis svulststedet etter hovedforskerens oppfatning setter pasienten i en betydelig relatert risiko fra biopsiprosedyren.

Hos pasienter som oppfyller noen av disse restriksjonene, når tilstrekkelig arkivert vev er tilgjengelig, kan dette brukes til å vurdere NKG2DL-ekspresjon.

• Pasienten må ha enten målbar eller evaluerbar svulst.
• Svulsten må være tilgjengelig for intralesjonell administrering av CAR T-celler (kun i ARM B).
• Forventet levealder på minst 10 uker etter oppfatning av hovedetterforskeren (PI).
• Lansky (alder <16 år) eller Karnofsky (alder >=16 år) score på 50 eller høyere.
• Pasienter må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kreftbehandling (inkludert kjemoterapi og strålebehandling).
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert av et absolutt nøytrofiltall (ANC) på >/= 1.000/μL, antall blodplater på >/= 30.000/μL og hemoglobin på >/= 9,0 g/dl, og fravær av en vanlig rød blodcelle og behov for blodplatetransfusjon.
• Pasienter bør ha en normal leverfunksjon med total bilirubin < 2 ganger øvre grense for normal og serum glutamin oksaloeddiksyre transaminase (SGOT) eller serum glutamin pyruvic transaminase (SGPT) < 2 ganger øvre grense for normal, og adekvat nyrefunksjon som definert ved et serumkreatinin ≤ 1,5 øvre normalgrense.
• Pasientens eller pasientens juridiske representant, foreldre(r) eller foresatte som kan gi skriftlig informert samtykke.
• Seksuelt aktive pasienter må være villige til å bruke en av de mer effektive prevensjonsmetodene i 6 måneder etter infusjonen. Mannlig partner bør bruke kondom.

Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder mens de tar studiebehandling og i minst 6 måneder etter NKG2D-CAR T-infusjonen og inntil CAR-T-celler er ikke lenger tilstede ved qPCR på to påfølgende tester. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer, som definert av CTFG-anbefalingene (tilgjengelig på h t t p s : / / w w w . h m a. e u / f i l e a d m i n / d a t e i e n / H u m a n _ M e d i c i n e s / 0 1 -About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf):

• Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal)
• Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar, implanterbar)
• Intrauterin enhet (IUD)
• Intrauterint hormonfrigjørende system
• Bilateral tubal okklusjon
• Vasektomisert partner (forutsatt at partneren er den eneste seksuelle partneren til forsøksdeltakeren og at den vasektomerte partneren har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess)
• Seksuell avholdenhet (bare hvis definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studiebehandlingene. Påliteligheten av seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av den kliniske utprøvingen og den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen).

Seksuelt aktive menn bør bruke kondom under samleie mens de tar studiebehandling og i minst 6 måneder etter infusjonen og til CAR-T-celler ikke lenger er tilstede ved qPCR på to påfølgende tester.

Ekskluderingskriterier:

• Registrert i annen behandlingsprotokoll.

• Bevis på ubehandlet og aktiv infeksjon eller klinisk signifikant systemisk sykdom:

  • Hjertelidelse definert som LVFE < 45 % bestemt av ECHO.
  • Human immunsviktvirus (HIV) positiv test.
  • Tilstedeværelse av aktiv eller tidligere CMV, EBV, hepatitt B eller C som indikert av serologi.
  • Enhver betydelig lunge-, lever- eller annen organdysfunksjon.
• Kronisk kortikosteroidavhengighet (unntatt erstatningsterapi).
• Bevis for enhver toksisitetsgrad ≥ 4 (i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0).
• Gravide eller ammende kvinner.
• Medisinsk historie med epilepsi.
• Enhver annen tilstand som, etter PI'ens oppfatning, kan forstyrre effektiviteten og/eller sikkerhetsevalueringen av studien.