Badanie fazy I komórek T pamięci wyrażających chimeryczny receptor antygenu NKG2D u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z zaawansowanym mięsakiem (CAR4SAR)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek: < 30 lat w momencie nawrotu lub progresji dowolnego typu mięsaka, który nastąpił nawrót lub nie odpowiedział na standardowe leczenie i jest uważany za nieuleczalny w przypadku standardowego leczenia.

• Dodatnia ekspresja NKG2DL w próbkach mięsaka. W idealnym przypadku powinni mieć scentralizowaną weryfikację histologiczną ekspresji NKG2DL w próbkach mięsaka (dodatnią ekspresję definiuje się jako ekspresję co najmniej 2+ (skala 0-4+) w > 50 procentach komórek nowotworowych przy użyciu przeciwciał anty-MICA i/lub anty-ULBP2). . Po włączeniu do badania pacjenci zostaną poddani biopsji w celu pobrania tkanki do oceny ekspresji NKG2DL, z następującymi ograniczeniami:

  • Jeśli u pacjenta nie ma odpowiedniego dostępnego guza do biopsji (o średnicy co najmniej 1 cm).
  • Procedury stosowane w celu uzyskania biopsji w celu wykrycia lizatów nowotworu będą ograniczone do przezskórnych biopsji igłowych lub rdzeniowych, wycięcia torakoskopowego lub otwartych biopsji łatwo dostępnych zmian. Zmiany w płucach można poddać biopsji, ale nie należy stosować rozległych zabiegów chirurgicznych, takich jak torakotomia lub laparotomia.
  • Nie należy włączać do badania pacjentów wymagających biopsji, jeśli w opinii głównego badacza (PI) lokalizacja guza stwarza dla pacjenta znaczne ryzyko związane z procedurą biopsji.

U pacjentów spełniających którekolwiek z tych ograniczeń, gdy dostępna jest odpowiednia zarchiwizowana tkanka, można ją wykorzystać do oceny ekspresji NKG2DL.

• Pacjent musi mieć guz możliwy do zmierzenia lub oceny.
• Guz musi być dostępny do wprowadzenia do zmiany chorobowej komórek T CAR (tylko w ARM B).
• W opinii głównego badacza (PI) oczekiwana długość życia wynosi co najmniej 10 tygodni.
• Lansky (wiek <16 lat) lub Karnofsky (wiek >=16 lat) wynik 50 lub więcej.
• Pacjenci muszą już wyzdrowieć po ostrych toksycznych skutkach wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych (w tym chemioterapii i radioterapii).
• Prawidłowa czynność szpiku kostnego definiowana przez bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC) >/= 1000/µl, liczbę płytek krwi >/= 30 000/µl i hemoglobinę >/= 9,0 g/dl oraz brak prawidłowych czerwonych krwinek i zapotrzebowanie na transfuzję płytek krwi.
• Pacjenci powinni mieć prawidłową czynność wątroby, stężenie bilirubiny całkowitej < 2 razy powyżej górnej granicy normy i aktywność aminotransferazy glutaminianowo-szczawiooctowej (SGOT) lub transaminazy glutaminianowo-pirogronowej (SGPT) w surowicy < 2 razy przekraczającą górną granicę normy oraz odpowiednią czynność nerek zdefiniowaną przy stężeniu kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 górnej granicy normy.
• Pacjent lub przedstawiciel prawny pacjenta, rodzic(e) lub opiekun będący w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę.
• Pacjentki aktywne seksualnie muszą wyrazić chęć stosowania jednej ze skuteczniejszych metod antykoncepcji przez 6 miesięcy po infuzji. Partner płci męskiej powinien używać prezerwatywy.

Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie przyjmowania badanego leku i przez co najmniej 6 miesięcy po wlewie NKG2D-CAR T oraz do czasu, aż komórki CAR-T zostaną nie jest już obecny w badaniu qPCR w dwóch kolejnych testach. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji zalicza się, zgodnie z zaleceniami CTFG (dostępnymi pod adresem h t t p s : / / w w w . hm a. e u / plik d m i n / d a t e i n / H u m a n _ M e d i c in e / 0 1 -About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf):

• Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna)
• Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji (doustna, w postaci zastrzyków, wszczepiana)
• Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)
• Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony
• Obustronne zamknięcie jajowodów
• Partner poddany wazektomii (pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym uczestnika badania i że partner poddany wazektomii otrzymał medyczną ocenę powodzenia operacji)
• Abstynencja seksualna (tylko jeśli zdefiniowana jako powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związany z leczeniem objętym badaniem). Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjenta).

Aktywni seksualnie mężczyźni powinni używać prezerwatywy podczas stosunku płciowego w trakcie przyjmowania badanego leku i przez co najmniej 6 miesięcy po infuzji oraz do czasu, gdy komórki CAR-T nie będą już obecne w badaniu qPCR w dwóch kolejnych testach.

Kryteria wyłączenia:

• Zapisano do innego protokołu leczenia.

• Dowody nieleczonej i aktywnej infekcji lub klinicznie istotnej choroby ogólnoustrojowej:

  • Zaburzenie serca definiowane jako LVFE < 45% określone metodą ECHO.
  • Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
  • Obecność aktywnej lub wcześniejszej choroby CMV, EBV, wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, jak wskazują badania serologiczne.
  • Jakakolwiek znacząca dysfunkcja płuc, wątroby lub innych narządów.
• Przewlekłe uzależnienie od kortykosteroidów (z wyjątkiem terapii zastępczej).
• Dowód na stopień toksyczności ≥ 4 (zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Historia medyczna epilepsji.
• Każdy inny stan, który w opinii PI może zakłócać ocenę skuteczności i/lub bezpieczeństwa badania.