En fas I-försök med minnes-T-celler som uttrycker en NKG2D chimär antigenreceptor hos barn, ungdomar och unga vuxna med avancerad sarkom (CAR4SAR)

Inklusionskriterier:

• Ålder: < 30 år vid tidpunkten för återfall eller progression med någon typ av sarkom som har återkommit eller inte svarat på standardterapi och som anses obotlig av standardterapi.

• Positivt NKG2DL-uttryck i sarkomprover. Helst borde de ha centraliserad histologisk verifiering av NKG2DL-uttryck i sarkomprover (positivt uttryck definieras som minst 2+ uttryck (0-4+ skala) i >50 procent av tumörcellerna med anti-MICA och/eller anti-ULBP2) . Patienter kommer att genomgå biopsi efter inskrivning för att erhålla vävnad för att bedöma NKG2DL-uttryck, med följande begränsningar:

  • Om patienten inte har tillräcklig tillgänglig tumör för biopsi (minst 1 cm diameter).
  • Procedurer som används för att erhålla biopsier för tumörlysat kommer att vara begränsade till perkutan nål- eller kärnbiopsier, torakoskopisk excision eller öppna biopsier av lättillgängliga lesioner. Lungskador kan biopsieras men omfattande kirurgi såsom torakotomi eller laparotomi bör inte användas.
  • Patienter som behöver biopsi bör inte inskrivas om tumörstället enligt huvudforskaren (PI) utsätter patienten för en betydande risk från biopsiingreppet.

Hos patienter som uppfyller någon av dessa restriktioner, när adekvat arkiverad vävnad är tillgänglig, kan detta användas för att bedöma NKG2DL-uttryck.

• Patienten måste ha antingen mätbar eller utvärderbar tumör.
• Tumören måste vara tillgänglig för intralesional administrering av CAR T-celler (endast i ARM B).
• Förväntad livslängd på minst 10 veckor enligt huvudutredarens (PI).
• Lansky (ålder <16 år) eller Karnofsky (ålder >=16 år) poäng på 50 eller högre.
• Patienterna måste ha återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anticancerterapi (inklusive kemoterapi och strålbehandling).
• Adekvat benmärgsfunktion definierad av ett absolut neutrofilantal (ANC) på >/= 1 000/μL, trombocytantal på >/= 30 000/μL och hemoglobin på >/= 9,0 g/dl, och frånvaro av en vanlig röd blodkropp och blodplättstransfusionsbehov.
• Patienter ska ha en normal leverfunktion med en total bilirubin < 2 gånger den övre gränsen för normalt och serum glutaminsyra oxaloättiksyra transaminas (SGOT) eller serum glutamin pyruvic transaminas (SGPT) < 2 gånger den övre gränsen för normal, och adekvat njurfunktion enligt definitionen genom ett serumkreatinin ≤ 1,5 övre normalgräns.
• Patientens eller patientens juridiska ombud, föräldrar eller vårdnadshavare kan ge skriftligt informerat samtycke.
• Sexuellt aktiva patienter måste vara villiga att använda en av de mer effektiva preventivmetoderna under 6 månader efter infusionen. Manlig partner bör använda kondom.

Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under studiebehandling och i minst 6 månader efter NKG2D-CAR T-infusionen och tills CAR-T-celler är inte längre närvarande av qPCR vid två på varandra följande tester. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar, enligt definitionen i CTFG-rekommendationerna (tillgängliga på h t t p s : / / w w w . h m a. e u / f i l e a d m i n / d a t e i e n / H u m a n _ M e d i c i n e s / 0 1 -About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf):

• Kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning (oralt, intravaginalt, transdermalt)
• Hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning (oral, injicerbar, implanterbar)
• Intrauterin enhet (IUD)
• Intrauterint hormonfrisättande system
• Bilateral tubal ocklusion
• Vasektomerad partner (förutsatt att partnern är försöksdeltagarens enda sexuella partner och att den vasektomerade partnern har fått medicinsk bedömning av operationens framgång)
• Sexuell avhållsamhet (endast om den definieras som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden förknippad med studiebehandlingarna. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet måste utvärderas i förhållande till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil).

Sexuellt aktiva män bör använda kondom under samlag medan de tar studiebehandling och i minst 6 månader efter infusionen och tills CAR-T-celler inte längre är närvarande av qPCR vid två på varandra följande test.

Exklusions kriterier:

• Inskriven i ett annat behandlingsprotokoll.

• Bevis på obehandlad och aktiv infektion eller kliniskt signifikant systemisk sjukdom:

  • Hjärtsjukdom definierad som LVFE < 45 % bestämt av ECHO.
  • Humant immunbristvirus (HIV) positivt test.
  • Förekomst av aktiv eller tidigare CMV, EBV, hepatit B eller C enligt serologi.
  • Alla betydande lung-, lever- eller andra organdysfunktioner.
• Kroniskt kortikosteroidberoende (förutom ersättningsterapi).
• Bevis för eventuell toxicitetsgrad ≥ 4 (enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0).
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Medicinsk historia av epilepsi.
• Alla andra tillstånd som, enligt PI:s uppfattning, kan störa prövningens effektivitet och/eller säkerhetsutvärdering.