Фаза I исследования Т-клеток памяти, экспрессирующих химерный антигенный рецептор NKG2D, у детей, подростков и молодых людей с прогрессирующей саркомой (CAR4SAR)

Критерии включения:

• Возраст: < 30 лет на момент рецидива или прогрессирования саркомы любого типа, которая рецидивировала или не ответила на стандартную терапию и считается неизлечимой с помощью стандартной терапии.

• Положительная экспрессия NKG2DL в образцах саркомы. В идеале они должны иметь централизованную гистологическую проверку экспрессии NKG2DL в образцах саркомы (положительная экспрессия определяется как экспрессия не менее 2+ (шкала 0-4+) в > 50 процентах опухолевых клеток с использованием анти-MICA и/или анти-ULBP2). . После регистрации пациентам будет проведена биопсия для получения ткани для оценки экспрессии NKG2DL со следующими ограничениями:

  • Если у пациента нет адекватной доступной для биопсии опухоли (диаметром не менее 1 см).
  • Процедуры, используемые для получения биопсии лизатов опухолей, будут ограничены чрескожной игольной или толстой биопсией, торакоскопическим иссечением или открытой биопсией легкодоступных поражений. Легочные поражения можно подвергнуть биопсии, но не следует прибегать к обширным хирургическим вмешательствам, таким как торакотомия или лапаротомия.
  • Пациентов, которым требуется биопсия, не следует включать в исследование, если, по мнению главного исследователя (ИП), место опухоли подвергает пациента существенному риску, связанному с процедурой биопсии.

У пациентов, которые соответствуют любому из этих ограничений, при наличии адекватной архивной ткани это можно использовать для оценки экспрессии NKG2DL.

• У пациента должна быть измеримая или поддающаяся оценке опухоль.
• Опухоль должна быть доступна для внутриочагового введения CAR Т-клеток (только в ARM B).
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 10 недель по мнению главного исследователя (ИП).
• Оценка Лански (возраст <16 лет) или Карновского (возраст >=16 лет) 50 или выше.
• Пациенты должны оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии (включая химиотерапию и лучевую терапию).
• Адекватная функция костного мозга определяется абсолютным количеством нейтрофилов (АНК) >/= 1,000/мкл, количеством тромбоцитов >/= 30,000/мкл и гемоглобином >/= 9,0 г/дл, а также отсутствием обычных эритроцитов и необходимость переливания тромбоцитов.
• Пациенты должны иметь нормальную функцию печени с общим билирубином <2 раз выше верхнего предела нормы и сывороточной глутамат-щавелевоуксусной трансаминазой (SGOT) или сывороточной глутамат-пировиноградной трансаминазой (SGPT) < в 2 раза выше верхней границы нормы, а также адекватной функцией почек, как определено при уровне креатинина в сыворотке ≤ 1,5 верхней границы нормы.
• Пациент или законный представитель пациента, родитель(и) или опекун, способный предоставить письменное информированное согласие.
• Сексуально активные пациенты должны быть готовы использовать один из наиболее эффективных методов контроля над рождаемостью в течение 6 месяцев после инфузии. Партнер-мужчина должен использовать презерватив.

Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, за исключением случаев, когда они используют высокоэффективные методы контрацепции во время приема исследуемого лечения и в течение как минимум 6 месяцев после инфузии NKG2D-CAR T и до тех пор, пока CAR-T-клетки не будут больше не обнаруживается при количественной ПЦР в двух последовательных тестах. К высокоэффективным методам контрацепции относятся, как это определено в рекомендациях CTFG (доступно по адресу https: //w ww. хм а. e u /file a dmin /date i e n /H u m a n _ M e d i c i n e s / 0 1 -About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf):

• Комбинированные (эстрогенсодержащие и прогестагенсодержащие) гормональные контрацептивы, связанные с торможением овуляции (пероральные, интравагинальные, трансдермальные).
• Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с подавлением овуляции (пероральная, инъекционная, имплантируемая)
• Внутриматочная спираль (ВМС)
• Внутриутробная система высвобождения гормонов
• Двусторонняя трубная окклюзия
• Партнер, подвергшийся вазэктомии (при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером участника исследования и что партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства)
• Сексуальное воздержание (только если оно определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением. Надежность сексуального воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни субъекта).

Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема исследуемого препарата и в течение как минимум 6 месяцев после инфузии и до тех пор, пока CAR-T-клетки не перестанут присутствовать по данным qPCR в двух последовательных тестах.

Критерий исключения:

• Записался на другой протокол лечения.

• Признаки нелеченной и активной инфекции или клинически значимого системного заболевания:

  • Сердечные нарушения, определяемые как LVFE < 45%, определенные с помощью ECHO.
  • Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
  • Наличие активного или предшествующего ЦМВ, ВЭБ, гепатита В или С по данным серологического исследования.
  • Любая значительная дисфункция легких, печени или других органов.
• Хроническая кортикостероидная зависимость (кроме заместительной терапии).
• Доказательства любой степени токсичности ≥ 4 (в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE), версия 5.0).
• Беременные или кормящие женщины.
• Медицинский анамнез эпилепсии.
• Любое другое состояние, которое, по мнению ИП, может помешать оценке эффективности и/или безопасности исследования.