Um ensaio de fase I de células T de memória que expressam um receptor de antígeno quimérico NKG2D em crianças, adolescentes e adultos jovens com sarcoma avançado (CAR4SAR)

Critério de inclusão:

• Idade: <30 anos no momento da recorrência ou progressão com qualquer tipo de sarcoma que tenha recorrido ou não tenha respondido à terapia padrão e seja considerado incurável pela terapia padrão.

• Expressão positiva de NKG2DL em amostras de sarcoma. Idealmente, eles deveriam ter verificação histológica centralizada da expressão de NKG2DL em amostras de sarcoma (a expressão positiva é definida como expressão de pelo menos 2+ (escala 0-4+) em >50 por cento das células tumorais usando anti-MICA e/ou anti-ULBP2) . Os pacientes serão submetidos a biópsia após a inscrição para obtenção de tecido para avaliar a expressão de NKG2DL, com as seguintes restrições:

  • Se o paciente não tiver tumor acessível adequado para biópsia (pelo menos 1 cm de diâmetro).
  • Os procedimentos empregados para adquirir biópsias para lisados ​​tumorais serão limitados a biópsias percutâneas com agulha ou núcleo, excisão toracoscópica ou biópsias abertas de lesões facilmente acessíveis. Lesões pulmonares podem ser biopsiadas, mas cirurgias extensas, como toracotomia ou laparotomia, não devem ser utilizadas.
  • Pacientes que necessitam de biópsia não devem ser inscritos se, na opinião do investigador principal (PI), o local do tumor coloca o paciente em risco relacionado substancial com o procedimento de biópsia.

Em pacientes que cumpram qualquer uma destas restrições, quando estiver disponível tecido arquivado adequado, este poderá ser utilizado para avaliar a expressão de NKG2DL.

• O paciente deve ter tumor mensurável ou avaliável.
• O tumor deve estar acessível para administração intralesional de células T CAR (apenas no ARM B).
• Expectativa de vida de pelo menos 10 semanas na opinião do investigador principal (PI).
• Pontuação de Lansky (idade <16 anos) ou Karnofsky (idade >=16 anos) igual ou superior a 50.
• Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anticâncer anteriores (incluindo quimioterapia e radioterapia).
• Função adequada da medula óssea definida por uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) de >/= 1.000/μL, contagem de plaquetas >/= 30.000/μL e hemoglobina de >/= 9,0 g/dl, e ausência de glóbulos vermelhos regulares e necessidade de transfusão de plaquetas.
• Os pacientes devem ter função hepática normal com bilirrubina total <2 vezes o limite superior do normal e transaminase glutâmico oxaloacética sérica (SGOT) ou transaminase glutâmico pirúvica sérica (SGPT) < 2 vezes o limite superior do normal, e função renal adequada conforme definido por uma creatinina sérica ≤ 1,5 limite superior do normal.
• Paciente ou representante legal do paciente, pai(s) ou responsável capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
• Pacientes sexualmente ativos devem estar dispostos a utilizar um dos métodos anticoncepcionais mais eficazes por 6 meses após a infusão. O parceiro masculino deve usar preservativo.

Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento do estudo e por pelo menos 6 meses após a infusão de NKG2D-CAR T e até que as células CAR-T sejam não está mais presente por qPCR em dois testes consecutivos. Os métodos contraceptivos altamente eficazes incluem, conforme definido pelas recomendações do CTFG (disponíveis em h t t p s : // w w w . hã. e u / fi l e a d m i n / d a t e i e n / Human_M e d i c i n e s / 0 1 -About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf):

• Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica)
• Contracepção hormonal apenas com progestágeno associada à inibição da ovulação (oral, injetável, implantável)
• Dispositivo intrauterino (DIU)
• Sistema intrauterino de liberação de hormônios
• Oclusão tubária bilateral
• Parceiro vasectomizado (desde que o parceiro seja o único parceiro sexual do participante do estudo e que o parceiro vasectomizado tenha recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico)
• Abstinência sexual (apenas se definida como abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo. A fiabilidade da abstinência sexual precisa de ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do sujeito).

Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual durante o tratamento do estudo e por pelo menos 6 meses após a infusão e até que as células CAR-T não estejam mais presentes por qPCR em dois testes consecutivos.

Critério de exclusão:

• Inscrito em outro protocolo de tratamento.

• Evidência de infecção ativa e não tratada ou doença sistêmica clinicamente significativa:

  • Distúrbio cardíaco definido como FEVE < 45% determinado por ECO.
  • Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
  • Presença de CMV, EBV, hepatite B ou C ativo ou prévio conforme indicado pela sorologia.
  • Qualquer disfunção pulmonar, hepática ou de outro órgão significativa.
• Dependência crônica de corticosteroides (exceto terapia de reposição).
• Evidência de qualquer grau de toxicidade ≥ 4 (de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) Versão 5.0).
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• História médica de epilepsia.
• Qualquer outra condição que, na opinião do IP, possa interferir na avaliação de eficácia e/ou segurança do ensaio.