Et fase I-forsøg med T-hukommelsesceller, der udtrykker en NKG2D kimærisk antigenreceptor hos børn, unge og unge voksne med avanceret sarkom (CAR4SAR)

Inklusionskriterier:

• Alder: < 30 år på tidspunktet for tilbagefald eller progression med enhver form for sarkom, der er gentaget eller ikke reageret på standardbehandling og anses for uhelbredelig ved standardterapi.

• Positiv NKG2DL-ekspression i sarkomprøver. Ideelt set bør de have centraliseret histologisk verifikation af NKG2DL-ekspression i sarkomprøver (positiv ekspression er defineret som mindst 2+ ekspression (0-4+ skala) i >50 procent af tumorcellerne ved hjælp af anti-MICA og/eller anti-ULBP2) . Patienter vil gennemgå biopsi efter tilmelding for at få væv til at vurdere NKG2DL-ekspression med følgende begrænsninger:

  • Hvis patienten ikke har tilstrækkelig tilgængelig tumor til biopsi (mindst 1 cm i diameter).
  • Procedurer anvendt til at erhverve biopsier for tumorlysater vil være begrænset til perkutane nåle- eller kernebiopsier, thorakoskopisk excision eller åbne biopsier af let tilgængelige læsioner. Lungelæsioner kan biopsieres, men omfattende kirurgi såsom torakotomi eller laparotomi bør ikke anvendes.
  • Patienter, der har behov for biopsi, bør ikke tilmeldes, hvis tumorstedet efter hovedforskerens (PI) vurderer, at patienten udsættes for en væsentlig relateret risiko ved biopsiproceduren.

Hos patienter, der opfylder nogen af ​​disse begrænsninger, kan dette bruges til at vurdere NKG2DL-ekspression, når tilstrækkeligt arkiveret væv er tilgængeligt.

• Patienten skal have enten målbar eller evaluerbar tumor.
• Tumoren skal være tilgængelig for intralæsionel administration af CAR T-celler (kun i ARM B).
• Forventet levetid på mindst 10 uger efter den primære investigator (PI).
• Lansky (alder <16 år) eller Karnofsky (alder >=16 år) score på 50 eller derover.
• Patienterne skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af al tidligere kræftbehandling (inklusive kemoterapi og strålebehandling).
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret ved et absolut neutrofiltal (ANC) på >/= 1.000/μL, trombocyttal på >/= 30.000/μL og hæmoglobin på >/= 9,0 g/dl og fravær af en almindelig rød blodlegeme og krav om blodpladetransfusion.
• Patienter bør have en normal leverfunktion med en total bilirubin < 2 gange den øvre grænse for normal og serum glutamin oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) eller serum glutamin pyruvic transaminase (SGPT) < 2 gange den øvre grænse for normal og tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved et serumkreatinin ≤ 1,5 øvre normalgrænse.
• Patient eller patientens juridiske repræsentant, forældre(r) eller værge, der kan give skriftligt informeret samtykke.
• Seksuelt aktive patienter skal være villige til at bruge en af ​​de mere effektive præventionsmetoder i 6 måneder efter infusionen. Mandlig partner bør bruge kondom.

Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder, mens de tager undersøgelsesbehandling og i mindst 6 måneder efter NKG2D-CAR T-infusionen og indtil CAR-T-celler er ikke længere til stede ved qPCR på to på hinanden følgende test. Meget effektive præventionsmetoder inkluderer, som defineret af CTFG-anbefalingerne (tilgængelig på h t t p s : / / w w w . h m a. e u / f i l e a d m i n / d a t e i e n / H u m a n _ M e d i c i n e s / 0 1 -About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf):

• Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal)
• Hormonel prævention, der kun indeholder gestagen forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, implanterbar)
• Intrauterin enhed (IUD)
• Intrauterint hormonfrigørende system
• Bilateral tubal okklusion
• Vasektomiseret partner (forudsat at partneren er forsøgsdeltagerens eneste seksuelle partner, og at den vasektomerede partner har modtaget lægelig vurdering af den kirurgiske succes)
• Seksuel afholdenhed (kun hvis defineret som at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesbehandlingerne. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil).

Seksuelt aktive mænd bør bruge kondom under samleje, mens de tager undersøgelsesbehandling og i mindst 6 måneder efter infusionen, og indtil CAR-T-celler ikke længere er til stede ved qPCR i to på hinanden følgende tests.

Ekskluderingskriterier:

• Indskrevet i en anden behandlingsprotokol.

• Bevis på ubehandlet og aktiv infektion eller klinisk signifikant systemisk sygdom:

  • Hjertelidelse defineret som LVFE < 45 % bestemt af ECHO.
  • Human Immundefekt Virus (HIV) positiv test.
  • Tilstedeværelse af aktiv eller tidligere CMV, EBV, hepatitis B eller C som angivet af serologi.
  • Enhver væsentlig lunge-, lever- eller anden organdysfunktion.
• Kronisk kortikosteroidafhængighed (undtagen substitutionsterapi).
• Evidens for enhver toksicitetsgrad ≥ 4 (i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0).
• Gravide eller ammende kvinder.
• Sygehistorie med epilepsi.
• Enhver anden betingelse, som, efter PI'ens opfattelse, kan forstyrre effektiviteten og/eller sikkerhedsevalueringen af ​​forsøget.