一项探索性临床研究，评估 HER2+ 局部晚期和/或转移性实体瘤患者注射抗 HER2-CAR-T 细胞的安全性和有效性

纳入标准：

1. 患者应理解并签署知情同意书，自愿参与临床研究；
2. 年龄≥18岁，<70岁，性别不限；
3. 局部晚期和/或转移性实体瘤；肿瘤组织中HER2阳性表达（染色3+，或HER2基因扩增染色2+需进一步进行ISH等方法）；
4. 经组织学证实的实体瘤（乳腺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌等），常规治疗无效或不能耐受常规治疗或缺乏有效治疗；
5. 根据RECIST v 1.1，至少有一个可测量的病变，且最大病变直径不超过6厘米；
6. 预期生存≥12周；
7. ECOG评分≤2；
8. 足够的血液学功能；筛查前7天内未接受过输血或接受过细胞生长因子血液学评价：中性粒细胞≥1.0×10^9/L；血红蛋白≥80g/L；血小板≥75×10^9/L；淋巴细胞≥0.5×10^ 9/升
9. 肝功能充足：血清总胆红素≤1.5×ULN（不包括吉尔伯特综合征）； AST 和 ALT ≤2.5×ULN( AST 和 ALT ≤5×ULN（伴有肝转移）；
10. 肾功能充足：肌酐≤1.5×ULN或内源性肌酐清除率≥50mL/min；
11. 左心室射血分数≥50%；
12. 没有证据表明受试者在休息时呼吸困难或呼吸室内空气时脉搏血氧饱和度>90%；
13. 足够的静脉通路用于血浆分离术；无其他血细胞分离禁忌症；
14. 育龄妇女的妊娠试验必须呈阴性。 所有受试者必须同意从签署知情同意书起至最后一次输注研究药物后6个月内采取有效避孕措施。

排除标准：

1. 之前使用过任何 CAR-T 细胞产品或其他转基因 T 细胞疗法；
2. 等待器官移植或有同种异体干细胞或实体器官移植史的患者；
3. 患有急性或不受控制的活动性感染的患者，包括但不限于活动性结核病；
4. 乙型肝炎感染患者（乙型肝炎表面抗原阳性和/或乙型肝炎核心抗体阳性且乙型肝炎DNA>10^3拷贝/mL）；丙型肝炎感染（丙型肝炎抗体阳性）；梅毒感染（抗体阳性）、HIV感染（抗体阳性）；
5. 低钠血症和/或低钾血症，血钠<125mmol/L和/或血钾<3.5mmol/L患者 （在参加研究之前可以补充钠和/或钾，以将血钠和/或钾恢复到该水平以上）；
6. 影像学结果肝脏被肿瘤替代的比例≥50%；
7. 血浆分离术前14天内或细胞治疗前72小时内连续服用全身类固醇的患者（强的松>5mg/天或同等剂量的其他激素），使用吸入类固醇激素的患者除外；
8. 系统性化在血浆分离术前 2 周或 5 个半衰期（以较短者为准）被接受。 既往抗肿瘤治疗的毒性尚未恢复（基于CTCAE 5.0版评估）；除外脱发、色素沉着和研究者或允许的实验室判断的其他可耐受事件。 9.根据方案的异常；
9. 血浆分离术和预处理前4周内进行抗体治疗；
10. 血浆分离术和预处理前4周内接受过抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗；
11. 血浆分离术前28天内接受过免疫刺激或免疫抑制治疗；
12. 血浆分离术前 28 天内接受过放射治疗，有限的局部姑息性放射治疗除外；
13. 近5年内或目前患有其他恶性肿瘤的患者（除皮肤基底细胞癌、乳腺癌/宫颈原位癌及近5年内未接受治疗的其他恶性肿瘤已得到有效控制）；
14. 难以控制的活动性溃疡或活动性消化道出血患者；
15. 既往有中枢神经系统（CNS）原发性或转移性肿瘤（包括脑膜转移瘤）病史的患者，除非之前接受过脑转移治疗，目前无症状，且筛查前14天内不需要类固醇或酶诱导抗癫痫药物治疗；
16. 患有经研究者判断可能影响受试者安全的其他中枢神经系统疾病的患者（如癫痫发作、脑出血、痴呆等）；
17. 患有未控制的高血压、不稳定型心绞痛、NYHA III级以上充血性心力衰竭且心脏射血分数低于50%，或心电图明显异常、需要治疗的严重心律失常以及治疗前6个月内有心肌梗塞病史的患者开始研究治疗；
18. 单采前患有严重呼吸道疾病的患者，如间质性肺病、活动性肺结核；
19. 患有活动性或既往自身免疫性疾病且可能复发的患者（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等），以下疾病除外：1型糖尿病、仅需要激素替代治疗的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（例如白癜风、牛皮癣或脱发）；
20. 任何严重或无法控制的全身性疾病、全身并发症、其他严重并发疾病（如噬血细胞综合征等）、根据研究者判断可能使患者不适合进入研究或影响方案依从性的肿瘤情况特殊病例，或严重干扰药物安全性、毒性和有效性的正确评估；
21. 血浆分离术前4周内接受过任何重大手术（剖腹探查或腹腔镜探查除外）或严重创伤； DLT观察期内进行过任何重大手术，或尚未从之前的任何侵入性手术中完全恢复；
22. 对研究过程中可能使用的预处理药物或对症治疗CRS的药物过敏或不耐受，包括但不限于氟达拉滨和环磷酰胺或托珠单抗；已知对抗HER2-CAR-T成分过敏；或有任何严重过敏史，例如过敏性休克；
23. 用药前1个月内参加过其他介入临床试验的患者；
24. 孕妇或哺乳期妇女；
25. 研究期间不愿意或无法采取可靠避孕措施的育龄患者；
26. 无法或不愿意遵守研究者判断的临床方案的患者；
27. 参与研究计划和执行的人员。