HER2+ 局所進行性および/または転移性固形腫瘍患者における抗 HER2-CAR-T 細胞注射の安全性と有効性を評価する探索的臨床研究

包含基準:

1. 患者はインフォームドコンセントフォームを理解し、署名し、自発的に臨床研究に参加する必要があります。
2. 年齢 18 歳以上、70 歳未満、性別は制限されません。
3. 局所進行性および/または転移性固形腫瘍;腫瘍組織における HER2 陽性発現（3+ 染色、または HER2 遺伝子増幅を伴う 2+ 染色は、ISH およびその他の方法でさらに実行する必要があります）。
4. 組織学的に確認された固形腫瘍（乳がん、胃がん、結腸直腸がん、膵臓がんなど）、従来の治療が効果がない、または不耐容性 従来の治療または効果的な治療の欠如。
5. RECIST v 1.1 によると、最大病変直径が 6 cm を超えない少なくとも 1 つの測定可能な病変。
6. 予想生存期間≧ 12 週間。
7. ECOG スコア≤ 2 ;
8. 適切な血液学的機能。スクリーニング前7日以内に輸血を行っていない、または細胞増殖因子の投与を受けていない血液学的評価：好中球≧1.0×10^9/L;ヘモグロビン≧80g/L;血小板≧75×10^9/L;リンパ球≧0.5×10^9 9/L
9. 適切な肝機能：血清総ビリルビン≤1.5×ULN（ギルバート症候群を除く）。 AST および ALT ≤2.5×ULN( 肝転移を伴うASTおよびALT ≤5×ULN）。
10. 適切な腎機能：クレアチニン≤1.5×ULNまたは内因性クレアチニンクリアランス≧50mL/分。
11. LVEF ≥ 50%;
12. 被験者が安静時に呼吸困難になったり、室内空気を呼吸するときにパルスオキシメトリーが90％を超えるという証拠はありませんでした。
13. アフェレーシスのための十分な静脈アクセス。血球分離に対する他の禁忌がないこと。
14. 出産可能年齢の女性の妊娠検査は陰性でなければなりません。 すべての被験者は、インフォームドコンセントの署名から治験薬の最後の投与後6か月まで効果的な避妊法を服用することに同意しなければなりません。

除外基準:

1. 以前にCAR-T細胞製品または他の遺伝子組み換えT細胞療法を使用していた。
2. 臓器移植を待っている患者、または同種幹細胞移植または固形臓器移植の既往歴のある患者。
3. 活動性結核を含むがこれに限定されない、急性または制御不能な活動性感染症を患っている患者。
4. B型肝炎感染患者（HBV表面抗原陽性および/またはB型肝炎コア抗体陽性、かつB型肝炎DNA>10^3コピー/mL）。 C型肝炎感染症（C型肝炎抗体陽性）梅毒感染（抗体陽性）、HIV感染（抗体陽性）。
5. 低ナトリウム血症および/または低カリウム血症、血中ナトリウム<125mmol/Lおよび/または血中カリウム<3.5mmol/Lの患者 （血中のナトリウムおよび／またはカリウムをこのレベル以上に戻すために、研究に参加する前にナトリウムおよび／またはカリウムの補給を行うこともできる）。
6. 画像検査の結果、腫瘍によって置換された肝臓の割合が 50% 以上であることがわかります。
7. 吸入ステロイドホルモンを使用する患者を除き、アフェレーシス前14日以内または細胞療法（プレドニゾン＞5mg/日または同等用量の他のホルモン）前72時間以内に継続的に全身性ステロイドを服用した患者。
8. 全身性性化は、アフェレーシスの 2 週間前または 5 半減期（いずれか短い方）前に受け入れられます。 以前の抗腫瘍療法に対する毒性は回復していない (CTCAE バージョン 5.0 の評価に基づく)。脱毛症、色素沈着、および治験責任医師または許可された検査室によって判断されたその他の許容可能な事象を除く。 9. プロトコールに従った異常。
9. アフェレーシスおよびプレコンディショニング前の4週間以内の抗体療法。
10. アフェレーシスおよびプレコンディショニング前の4週間以内の抗PD-1/PD-L1モノクローナル抗体療法。
11. アフェレーシス前の28日以内に免疫刺激療法または免疫抑制療法を受けている。
12. 限定的な局所緩和放射線療法を除く、アフェレーシス前28日以内の放射線療法。
13. 過去5年以内または現在、他の悪性腫瘍を患っている患者（皮膚の基底細胞癌、乳房/子宮頸部上皮内癌、および過去5年間に効果的に制御されていない他の悪性腫瘍を除く）。
14. 進行性の潰瘍または進行性の胃腸出血があり、制御が困難な患者。
15. -以前に脳転移の治療を受けていない限り、髄膜転移を含む中枢神経系（CNS）原発性腫瘍または転移性腫瘍の既往歴があり、現在無症候性であり、スクリーニング前14日以内にステロイドまたは酵素誘発性抗てんかん薬による治療を必要としない患者。
16. 研究者が被験者の安全性に影響を及ぼす可能性があると判断した他の中枢神経系疾患（てんかん発作、脳出血、認知症など）を患っている患者。
17. -コントロールされていない高血圧、不安定狭心症、心臓駆出率が50%未満のNYHA III以上の重度のうっ血性心不全、または重大な異常を伴うECG、治療を必要とする重篤な不整脈、および治療前6か月以内の心筋梗塞の病歴のある患者研究治療の開始;
18. アフェレーシス前に間質性肺疾患、活動性肺結核などの重度の呼吸器疾患を患っている患者。
19. 活動性または過去に再発の可能性がある自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、関節リウマチなど）を患っている患者。ただし、以下の疾患を除く：1型糖尿病、ホルモン補充療法のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身療法を必要としない皮膚疾患(白斑、乾癬、脱毛など);
20. 重篤または制御不能な全身性疾患、全身性合併症、その他の重篤な併発疾患（血球貪食症候群など）、患者を研究に参加するのに不適当にしたり、治験実施計画書の遵守に影響を与える可能性のある治験責任医師の判断による特殊な腫瘍状態の場合、または薬物の安全性、毒性、および有効性の正しい評価への重大な干渉。
21. アフェレーシス（探索的開腹術または腹腔鏡検査を除く）または重度の外傷の前4週間以内に大手術を受けた。 DLT 観察期間中の大手術、または以前の侵襲的処置からまだ完全に回復していない。
22. 患者は、研究過程で使用される可能性のあるプレコンディショニング薬またはCRSの対症療法用の薬剤（フルダラビンおよびシクロホスファミドまたはトシリズマブを含むがこれらに限定されない）に対してアレルギーまたは不耐症である。抗HER2-CAR-Tの成分に対する既知の過敏症。またはアナフィラキシーショックなどの重度のアレルギーの病歴がある。
23. 投与前1か月以内に他の介入臨床試験に参加した患者。
24. 妊娠中または授乳中の女性。
25. 研究期間中に確実な避妊法を使用したくない、または使用できない出産適齢期の患者。
26. 研究者が判断した臨床プロトコルに従うことができない、または従う気がない患者。
27. 研究の計画と実施に関わる人。