En eksplorativ klinisk undersøgelse, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af ​​anti-HER2-CAR-T-celle-injektion hos patienter med HER2+ lokalt avancerede og/eller metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Patienter bør forstå og underskrive informerede samtykkeformularer og frivilligt deltage i kliniske undersøgelser;
2. Alder≥ 18, < 70 år gammel, køn er ikke begrænset;
3. Lokalt fremskredne og/eller metastatiske solide tumorer; HER2-positiv ekspression i tumorvæv (farvning 3+ eller farvning 2+ med HER2-genamplifikation bør udføres yderligere ved ISH og andre metoder);
4. Histologi-bekræftede solide tumorer (brystkræft, mavekræft, kolorektal cancer, bugspytkirtelkræft osv.), konventionel behandling er ineffektiv eller Intolerabilitet konventionel behandling eller mangel på effektiv behandling;
5. Ifølge RECIST v 1.1, mindst én målbar læsion med en maksimal læsionsdiameter på ikke over 6 cm;
6. Forventet overlevelse ≥ 12 uger;
7. ECOG-score≤ 2;
8. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion; har ingen udført blodtransfusion eller modtaget cellevækstfaktor inden for 7 dage før screening hæmatologisk evaluering: Neutrofil ≥ 1,0×10^9/L; Hæmoglobin≥ 80g/L; Blodplade ≥ 75×10^9/L; Lymfocytter ≥ 0,5×10^ 9/L
9. Tilstrækkelig leverfunktion: serum total bilirubin ≤1,5× ULN (eksklusive Gilberts syndrom); AST og ALT≤2,5×ULN( ASAT og ALT ≤5×ULN med levermetastaser);
10. Tilstrækkelig nyrefunktion: kreatinin ≤1,5× ULN eller endogen kreatininclearance ≥50 ml/min;
11. LVEF ≥ 50%;
12. Der var ingen evidens for, at forsøgspersoner havde svært ved at trække vejret i hvile eller pulsoximetri >90 %, når de trak vejret indendørs;
13. Tilstrækkelig intravenøs adgang til aferese; ingen andre kontraindikationer for adskillelse af blodceller;
14. Graviditetstesten for kvinder i den fødedygtige alder skal være negativ. Alle forsøgspersoner skal acceptere at tage effektiv prævention fra underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemiddelinfusionen.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere brug af CAR-T-celleprodukter eller andre genetisk modificerede T-celleterapier;
2. Patienter, der venter på organtransplantation eller med en historie med allogen stamcelle- eller solidorgantransplantation;
3. Patienter med akut eller ukontrolleret aktiv infektion, herunder men ikke begrænset til aktiv tuberkulose;
4. Patienter med hepatitis B-infektion (HBV-overfladeantigenpositiv og/eller hepatitis B-kerneantistofpositiv og hepatitis B-DNA >10^3 kopier/ml); hepatitis C infektion (hepatitis C antistoffer positive); Syfilisinfektion (antistofpositiv), HIV-infektion (antistofpositiv);
5. Patienter med hyponatriæmi og/eller hypokaliæmi, blodnatrium <125mmol/L og/eller blodkalium<3,5mmol/L (Natrium- og/eller kaliumtilskud kan gives før deltagelse i undersøgelsen for at genoprette natrium og/eller kalium i blodet over dette niveau);
6. Billeddiagnostik resulterer i, at andelen af ​​leveren erstattet af tumor ≥50%;
7. Patienter, der tog kontinuerlige systemiske steroider inden for 14 dage før aferese eller inden for 72 timer før celleterapi (prednison > 5 mg/dag eller tilsvarende dosis af andre hormoner), undtagen dem, der bruger inhalerede steroidhormoner;
8. Systemisk seksualisering accepteres 2 uger før aferese eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest). Toksicitet over for tidligere antineoplastisk behandling er ikke genoprettet (baseret på CTCAE version 5.0 vurdering); bortset fra alopeci, pigmentering og andre tolerable hændelser vurderet af investigator eller tilladt laboratorie 9. abnormiteter i henhold til protokollen;
9. Antistofbehandling inden for 4 uger før aferese og prækonditionering;
10. Anti-PD-1/PD-L1 monoklonalt antistofbehandling inden for 4 uger før aferese og prækonditionering;
11. Immunstimulering eller immunsuppressiv terapi inden for 28 dage før aferese;
12. Strålebehandling inden for 28 dage før aferese, undtagen begrænset lokal palliativ strålebehandling;
13. Patienter med andre ondartede tumorer inden for de seneste 5 år eller på nuværende tidspunkt (bortset fra basalcellekarcinom i huden, bryst-/cervixcarcinom in situ og andre ondartede tumorer, der ikke er blevet behandlet inden for de seneste fem år, er blevet effektivt kontrolleret);
14. Patienter med aktive sår eller aktiv gastrointestinal blødning, som er svære at kontrollere;
15. Patienter med tidligere sygehistorie med primære eller metastatiske tumorer i centralnervesystemet (CNS), inklusive meningeale metastaser, medmindre de tidligere er behandlet for hjernemetastaser, som i øjeblikket er asymptomatiske og ikke har behov for steroid- eller enzyminducerende antiepileptisk lægemiddelbehandling inden for 14 dage før screening;
16. Patienter med andre sygdomme i centralnervesystemet, som kan påvirke forsøgspersonernes sikkerhed som vurderet af forskerne (såsom epileptiske anfald, hjerneblødning, demens osv.);
17. Patienter med ukontrolleret hypertension, ustabil angina, NYHA III eller højere grad af kongestiv hjerteinsufficiens med en ejektionsfraktion af hjertet under 50 %, eller et EKG med betydelige abnormiteter, alvorlige arytmier, der kræver behandling og anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før påbegyndelse af studiebehandling;
18. Patienter med alvorlige luftvejssygdomme før aferese, såsom interstitiel lungesygdom, aktiv lungetuberkulose;
19. Patienter med aktive eller tidligere autoimmune sygdomme, der kan få tilbagefald (såsom systemisk lupus erythematosus, leddegigt osv.), bortset fra følgende sygdomme: type 1-diabetes, hypothyroidisme, der kun behøver hormonbehandling, hudsygdomme, der ikke kræver systemisk terapi (såsom vitiligo, psoriasis eller hårtab);
20. Enhver alvorlig eller ukontrollerbar systemisk sygdom, systemiske komplikationer, andre alvorlige samtidige sygdomme (såsom hæmofagocytisk syndrom osv.), særlige tilfælde af tumortilstande ifølge investigatorens vurdering, der kan gøre patienter uegnede til at deltage i undersøgelsen eller påvirke overholdelse af protokollen eller væsentlig indblanding i den korrekte vurdering af lægemiddelsikkerhed, toksicitet og effektivitet;
21. Modtog enhver større operation inden for 4 uger før aferese (undtagen eksplorativ laparotomi eller laparoskopi) eller alvorligt traume; Enhver større operation i DLT-observationsperioden eller er endnu ikke helt restitueret efter nogen tidligere invasiv procedure;
22. Patient allergisk eller intolerant over for de prækonditionerende lægemidler, der kan bruges i forskningsprocessen eller lægemidlerne til symptomatisk behandling af CRS, inklusive, men ikke begrænset til, fludarabin og cyclophosphamid eller tocilizumab;Kendt overfølsomhed over for komponenterne i anti-HER2-CAR-T; eller har nogen historie med alvorlige allergier, for eksempel anafylaktisk shock;
23. Patienter, der har deltaget i andre interventionelle kliniske forsøg inden for 1 måned før administration;
24. Gravide eller ammende kvinder;
25. Patienter i den fødedygtige alder, som er uvillige eller ude af stand til at bruge pålidelig prævention i løbet af undersøgelsesperioden;
26. Patienter, der ikke er i stand til eller uvillige til at overholde kliniske protokoller som vurderet af investigator;
27. Personer involveret i studieplan og udførelse.