Uno studio clinico esplorativo che valuta la sicurezza e l'efficacia dell'iniezione di cellule anti-HER2-CAR-T in pazienti con tumori solidi HER2+ localmente avanzati e/o metastatici

Criterio di inclusione:

1. I pazienti dovrebbero comprendere e firmare moduli di consenso informato e partecipare volontariamente agli studi clinici;
2. Età≥ 18, < 70 anni, il sesso non è limitato;
3. Tumori solidi localmente avanzati e/o metastatici; Espressione HER2-positiva nei tessuti tumorali (la colorazione 3+ o la colorazione 2+ con amplificazione del gene HER2 deve essere ulteriormente eseguita mediante ISH e altri metodi);
4. Tumori solidi confermati dall'istologia (cancro al seno, cancro gastrico, cancro del colon-retto, cancro del pancreas, ecc.), il trattamento convenzionale è inefficace o intollerabilità del trattamento convenzionale o mancanza di trattamento efficace;
5. Secondo RECIST v 1.1, almeno una lesione misurabile con un diametro massimo della lesione non superiore a 6 cm;
6. Sopravvivenza attesa≥ 12 settimane;
7. Punteggio ECOG ≤ 2;
8. Funzione ematologica adeguata; non hanno eseguito trasfusioni di sangue o non hanno ricevuto fattori di crescita cellulare nei 7 giorni precedenti lo screening. valutazione ematologica: neutrofili ≥ 1,0×10^9/l; emoglobina ≥ 80 g/l; piastrine ≥ 75×10^9/l; linfociti ≥ 0,5×10^ 9/L
9. Funzionalità epatica adeguata: bilirubina totale sierica ≤1,5× ULN (esclusa la sindrome di Gilbert); AST e ALT≤2,5×ULN( AST e ALT ≤5×ULN con metastasi epatiche);
10. Funzionalità renale adeguata: creatinina ≤1,5× ULN o clearance della creatinina endogena ≥50 ml/min;
11. FEVS ≥ 50%;
12. Non c'erano prove che i soggetti avessero difficoltà a respirare a riposo o pulsossimetria >90% quando respiravano aria interna;
13. Accesso endovenoso sufficiente per l'aferesi; nessun'altra controindicazione alla separazione delle cellule del sangue;
14. Il test di gravidanza per le donne in età fertile deve risultare negativo. Tutti i soggetti devono accettare di assumere una contraccezione efficace dalla firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose dell'infusione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Utilizzo precedente di prodotti a base di cellule CAR-T o altre terapie con cellule T geneticamente modificate;
2. Pazienti in attesa di trapianto d'organo o con una storia di trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi;
3. Pazienti con infezione attiva acuta o non controllata, inclusa ma non limitata alla tubercolosi attiva;
4. Pazienti con infezione da epatite B (positivo per l'antigene di superficie dell'HBV e/o positivo per l'anticorpo core dell'epatite B e DNA dell'epatite B >10^3 copie/mL); infezione da epatite C (anticorpi dell'epatite C positivi) ; Infezione da sifilide (positivo agli anticorpi), infezione da HIV (positivo agli anticorpi);
5. Pazienti con iponatremia e/o ipokaliemia, sodio nel sangue <125 mmol/l e/o potassio nel sangue <3,5 mmol/l (Un'integrazione di sodio e/o potassio può essere somministrata prima di partecipare allo studio per ripristinare il sodio e/o il potassio nel sangue al di sopra di questo livello);
6. Dall'imaging risulta che la percentuale di fegato sostituito dal tumore è ≥50%;
7. Pazienti che hanno assunto steroidi sistemici continuativi nei 14 giorni precedenti l'aferesi o nelle 72 ore precedenti la terapia cellulare (prednisone > 5 mg/die o dose equivalente di altri ormoni), ad eccezione di coloro che utilizzano ormoni steroidei per via inalatoria;
8. La sessualizzazione sistemica è accettata 2 settimane prima dell'aferesi o 5 emivite (a seconda di quale sia il più breve). La tossicità alla precedente terapia antineoplastica non è stata recuperata (sulla base della valutazione CTCAE versione 5.0); fatta eccezione per alopecia, pigmentazione e altri eventi tollerabili a giudizio dello sperimentatore o del laboratorio ammesso 9.anomalie secondo il protocollo;
9. Terapia anticorpale entro 4 settimane prima dell'aferesi e del precondizionamento;
10. Terapia con anticorpi monoclonali anti-PD-1/PD-L1 entro 4 settimane prima dell'aferesi e del precondizionamento;
11. Immunostimolazione o terapia immunosoppressiva nei 28 giorni precedenti l'aferesi;
12. Radioterapia nei 28 giorni precedenti l'aferesi, ad eccezione della radioterapia palliativa locale limitata;
13. Pazienti con altri tumori maligni negli ultimi 5 anni o attualmente (ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma in situ della mammella/cervice e di altri tumori maligni che non sono stati trattati negli ultimi cinque anni sono stati efficacemente controllati);
14. Pazienti con ulcere attive o sanguinamento gastrointestinale attivo difficile da controllare;
15. Pazienti con precedente storia medica di tumori primari o metastatici del sistema nervoso centrale (SNC), comprese metastasi meningee, a meno che non siano stati precedentemente trattati per metastasi cerebrali, che sono attualmente asintomatici e non necessitano di trattamento con farmaci antiepilettici steroidei o induttori enzimatici entro 14 giorni prima dello screening;
16. Pazienti con altre malattie del sistema nervoso centrale che potrebbero compromettere la sicurezza dei soggetti secondo il giudizio dei ricercatori (come crisi epilettiche, emorragia cerebrale, demenza, ecc.);
17. Pazienti con ipertensione non controllata, angina instabile, classe NYHA III o insufficienza cardiaca congestizia di grado superiore con una frazione di eiezione del cuore inferiore al 50% o un ECG con anomalie significative, aritmie gravi che richiedono trattamento e storia medica di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l'intervento. inizio del trattamento in studio;
18. Pazienti con gravi malattie respiratorie prima dell'aferesi, come malattia polmonare interstiziale, tubercolosi polmonare attiva;
19. Pazienti con malattie autoimmuni attive o pregresse che possono recidivare (come lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, ecc.), ad eccezione delle seguenti malattie: diabete di tipo 1, ipotiroidismo che necessita solo di terapia ormonale sostitutiva, malattie della pelle che non richiedono terapia sistemica (come vitiligine, psoriasi o caduta dei capelli);
20. Qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollabile, complicanze sistemiche, altre gravi malattie concomitanti (come sindrome emofagocitica, ecc.), casi speciali di condizioni tumorali secondo il giudizio dello sperimentatore che potrebbero rendere i pazienti non idonei all'ingresso nello studio o influenzare il rispetto del protocollo o un'interferenza significativa con la corretta valutazione della sicurezza, della tossicità e dell'efficacia del farmaco;
21. Ha ricevuto qualsiasi intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'aferesi (eccetto laparotomia esplorativa o esplorazione laparoscopica) o trauma grave; Qualsiasi intervento chirurgico importante durante il periodo di osservazione della DLT o non si è ancora completamente ripreso da qualsiasi precedente procedura invasiva;
22. Pazienti allergici o intolleranti ai farmaci precondizionanti che possono essere utilizzati nel processo di ricerca o ai farmaci per il trattamento sintomatico della CRS, inclusi ma non limitati a fludarabina e ciclofosfamide o tocilizumab; Ipersensibilità nota ai componenti dell'anti-HER2-CAR-T; o avere precedenti di allergie gravi, ad esempio shock anafilattico;
23. Pazienti che hanno partecipato ad altri studi clinici interventistici entro 1 mese prima della somministrazione;
24. Donne in gravidanza o in allattamento;
25. Pazienti in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il periodo di studio;
26. Pazienti che non sono in grado o non sono disposti a rispettare i protocolli clinici secondo il giudizio dello sperimentatore;
27. Persone coinvolte nel progetto e nell'esecuzione degli studi.