Eine explorative klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Injektion von Anti-HER2-CAR-T-Zellen bei Patienten mit HER2+ lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Patienten sollten Einverständniserklärungen verstehen und unterschreiben und freiwillig an klinischen Studien teilnehmen;
2. Alter ≥ 18, < 70 Jahre, Geschlecht ist nicht eingeschränkt;
3. Lokal fortgeschrittene und/oder metastasierte solide Tumoren; HER2-positive Expression in Tumorgeweben (Färbung 3+ oder Färbung 2+ mit HER2-Genamplifikation sollte weiterhin durch ISH und andere Methoden durchgeführt werden);
4. Histologie bestätigte solide Tumoren (Brustkrebs, Magenkrebs, Darmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs usw.), konventionelle Behandlung ist unwirksam oder Unverträglichkeit konventioneller Behandlung oder Fehlen einer wirksamen Behandlung;
5. Gemäß RECIST v 1.1 mindestens eine messbare Läsion mit einem maximalen Läsionsdurchmesser von nicht mehr als 6 cm;
6. Erwartetes Überleben ≥ 12 Wochen;
7. ECOG-Score ≤ 2;
8. Angemessene hämatologische Funktion; innerhalb von 7 Tagen vor dem hämatologischen Screening keine Bluttransfusion durchgeführt oder Zellwachstumsfaktor erhalten haben: Neutrophile ≥ 1,0×10^9/L; Hämoglobin≥ 80 g/L; Blutplättchen ≥ 75×10^9/L; Lymphozyten ≥ 0,5×10^ 9/L
9. Ausreichende Leberfunktion: Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN (ausgenommen Gilbert-Syndrom); AST und ALT≤2,5×ULN( AST und ALT ≤5×ULN mit Lebermetastasen);
10. Ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin ≤ 1,5× ULN oder endogene Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min;
11. LVEF ≥ 50 %;
12. Es gab keine Hinweise darauf, dass die Probanden Schwierigkeiten beim Atmen im Ruhezustand oder bei einer Pulsoximetrie von >90 % hatten, wenn sie Raumluft einatmeten;
13. Ausreichender intravenöser Zugang für die Apherese; keine weiteren Kontraindikationen für die Blutzelltrennung;
14. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss der Schwangerschaftstest negativ ausfallen. Alle Probanden müssen ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Sie haben zuvor CAR-T-Zellprodukte oder andere genetisch veränderte T-Zelltherapien verwendet;
2. Patienten, die auf eine Organtransplantation warten oder bei denen in der Vergangenheit eine allogene Stammzelltransplantation oder eine Organtransplantation durchgeführt wurde;
3. Patienten mit akuter oder unkontrollierter aktiver Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, aktiver Tuberkulose;
4. Patienten mit Hepatitis-B-Infektion (HBV-Oberflächenantigen-positiv und/oder Hepatitis-B-Kernantikörper-positiv und Hepatitis-B-DNA >10^3 Kopien/ml); Hepatitis-C-Infektion (Hepatitis-C-Antikörper positiv); Syphilis-Infektion (Antikörper-positiv), HIV-Infektion (Antikörper-positiv);
5. Patienten mit Hyponatriämie und/oder Hypokaliämie, Blutnatrium <125 mmol/L und/oder Blutkalium <3,5 mmol/L (Vor der Teilnahme an der Studie kann eine Natrium- und/oder Kaliumergänzung verabreicht werden, um den Natrium- und/oder Kaliumspiegel im Blut wieder über diesen Wert zu bringen.)
6. Die Bildgebung ergibt einen Anteil der durch Tumor ersetzten Leber von ≥50 %;
7. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der Apherese oder innerhalb von 72 Stunden vor der Zelltherapie kontinuierlich systemische Steroide eingenommen haben (Prednison > 5 mg/Tag oder äquivalente Dosis anderer Hormone), mit Ausnahme derjenigen, die inhalative Steroidhormone verwenden;
8. Eine systemische Sexualisierung wird 2 Wochen vor der Apherese oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) akzeptiert. Die Toxizität gegenüber einer früheren antineoplastischen Therapie hat sich nicht erholt (basierend auf der Bewertung von CTCAE Version 5.0); mit Ausnahme von Alopezie, Pigmentierung und anderen tolerierbaren Ereignissen, die vom Prüfarzt oder vom zugelassenen Labor beurteilt werden. 9. Anomalien gemäß dem Protokoll;
9. Antikörpertherapie innerhalb von 4 Wochen vor Apherese und Vorkonditionierung;
10. Therapie mit monoklonalen Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern innerhalb von 4 Wochen vor Apherese und Vorkonditionierung;
11. Immunstimulation oder immunsuppressive Therapie innerhalb von 28 Tagen vor der Apherese;
12. Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen vor der Apherese, mit Ausnahme einer begrenzten lokalen palliativen Strahlentherapie;
13. Patienten mit anderen bösartigen Tumoren innerhalb der letzten 5 Jahre oder aktuell (mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen der Haut, Brust-/Gebärmutterhals-Carcinoma in situ und anderen bösartigen Tumoren, die in den letzten fünf Jahren nicht behandelt wurden, wurden wirksam kontrolliert);
14. Patienten mit aktiven Geschwüren oder aktiven Magen-Darm-Blutungen, die schwer zu kontrollieren sind;
15. Patienten mit einer Vorgeschichte primärer oder metastasierender Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich Hirnmetastasen, sofern sie nicht zuvor wegen Hirnmetastasen behandelt wurden, die derzeit asymptomatisch sind und innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening keine Behandlung mit Steroiden oder enzyminduzierenden Antiepileptika benötigen;
16. Patienten mit anderen Erkrankungen des Zentralnervensystems, die nach Einschätzung der Forscher die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen können (wie epileptische Anfälle, Hirnblutung, Demenz usw.);
17. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, instabiler Angina pectoris, NYHA III oder höhergradiger kongestiver Herzinsuffizienz mit einer Ejektionsfraktion des Herzens unter 50 % oder einem EKG mit erheblichen Anomalien, schwerwiegenden Arrhythmien, die eine Behandlung erfordern, und einer Krankengeschichte mit einem Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung;
18. Patienten mit schweren Atemwegserkrankungen vor der Apherese, wie z. B. interstitielle Lungenerkrankung, aktive Lungentuberkulose;
19. Patienten mit aktiven oder vergangenen Autoimmunerkrankungen, die einen Rückfall erleiden können (wie systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis usw.), mit Ausnahme der folgenden Krankheiten: Typ-1-Diabetes, Hypothyreose, die nur eine Hormonersatztherapie erfordert, Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern (wie Vitiligo, Psoriasis oder Haarausfall);
20. Jede schwerwiegende oder unkontrollierbare systemische Erkrankung, systemische Komplikationen, andere schwerwiegende Begleiterkrankungen (wie hämophagozytisches Syndrom usw.), Sonderfälle von Tumorerkrankungen nach Einschätzung des Prüfarztes, die dazu führen können, dass Patienten für die Teilnahme an der Studie ungeeignet sind oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen oder erhebliche Beeinträchtigung der korrekten Beurteilung der Sicherheit, Toxizität und Wirksamkeit von Arzneimitteln;
21. innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese (außer explorativer Laparotomie oder Laparoskopie-Exploration) oder einem schweren Trauma eine größere Operation erhalten haben; Jegliche größere Operation während des DLT-Beobachtungszeitraums oder noch keine vollständige Genesung von einem früheren invasiven Eingriff;
22. Der Patient ist allergisch oder intolerant gegenüber den präkonditionierenden Medikamenten, die im Forschungsprozess verwendet werden können, oder den Medikamenten zur symptomatischen Behandlung von CRS, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Fludarabin und Cyclophosphamid oder Tocilizumab; Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Komponenten von Anti-HER2-CAR-T; oder wenn Sie in der Vergangenheit schwere Allergien, zum Beispiel einen anaphylaktischen Schock, hatten;
23. Patienten, die innerhalb eines Monats vor der Verabreichung an anderen interventionellen klinischen Studien teilgenommen haben;
24. Schwangere oder stillende Frauen;
25. Patienten im gebärfähigen Alter, die während des Studienzeitraums keine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden wollen oder können;
26. Patienten, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die vom Prüfer beurteilten klinischen Protokolle einzuhalten;
27. An der Studienplanung und -durchführung beteiligte Personen.