En explorativ klinisk studie som utvärderar säkerheten och effekten av anti-HER2-CAR-T-cellinjektion hos patienter med HER2+ lokalt avancerade och/eller metastaserande fasta tumörer

Inklusionskriterier:

1. Patienter bör förstå och underteckna formulär för informerat samtycke och frivilligt delta i kliniska studier;
2. Ålder≥ 18, < 70 år, kön är inte begränsat;
3. Lokalt avancerade och/eller metastaserande solida tumörer; HER2-positivt uttryck i tumörvävnader (färgning 3+, eller färgning 2+ med HER2-genamplifiering bör utföras ytterligare med ISH och andra metoder);
4. Histologi-bekräftade solida tumörer (bröstcancer, magcancer, kolorektal cancer, bukspottkörtelcancer, etc.), konventionell behandling är ineffektiv eller Intolerabilitet konventionell behandling eller brist på effektiv behandling;
5. Enligt RECIST v 1.1, minst en mätbar lesion med en maximal lesionsdiameter som inte överstiger 6 cm;
6. Förväntad överlevnad≥ 12 veckor;
7. ECOG-poäng ≤ 2 ;
8. Tillräcklig hematologisk funktion; har ingen utförd blodtransfusion eller fått celltillväxtfaktor inom 7 dagar före hematologisk utvärdering av screening: Neutrofil ≥ 1,0×10^9/L; Hemoglobin≥ 80 g/L; Trombocyt ≥ 75×10^9/L; Lymfocyter ≥ 0,5×10^ 9/L
9. Adekvat leverfunktion: totalt serumbilirubin ≤1,5× ULN (exklusive Gilberts syndrom); AST och ALT≤2,5×ULN( ASAT och ALAT ≤5×ULN med levermetastaser);
10. Adekvat njurfunktion: kreatinin ≤1,5× ULN eller endogent kreatininclearance ≥50 ml/min;
11. LVEF ≥ 50%;
12. Det fanns inga bevis för att försökspersoner hade svårt att andas i vila eller pulsoximetri >90 % när de andades inomhusluft;
13. Tillräcklig intravenös tillgång för aferes; inga andra kontraindikationer för separering av blodceller;
14. Graviditetstestet för kvinnor i fertil ålder ska vara negativt. Alla försökspersoner måste gå med på att ta effektiv preventivmedel från undertecknandet av det informerade samtycket till 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlets infusion.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare använda CAR-T-cellsprodukter eller andra genetiskt modifierade T-cellsterapier;
2. Patienter som väntar på organtransplantation eller med en historia av allogen stamcellstransplantation eller solid organtransplantation;
3. Patienter med akut eller okontrollerad aktiv infektion, inklusive men inte begränsat till aktiv tuberkulos;
4. Patienter med hepatit B-infektion (HBV-ytantigenpositiv och/eller hepatit B-kärnantikroppspositiv och hepatit B-DNA >10^3 kopior/ml) ; hepatit C-infektion (positiva för hepatit C-antikroppar); Syfilisinfektion (antikroppspositiv), HIV-infektion (antikroppspositiv);
5. Patienter med hyponatremi och/eller hypokalemi, blodnatrium <125mmol/L och/eller blodkalium<3,5mmol/L (Natrium- och/eller kaliumtillskott kan ges innan man deltar i studien för att återställa natrium och/eller kalium i blodet över denna nivå);
6. Avbildning resulterar i att andelen lever ersatt av tumör ≥50%;
7. Patienter som tagit kontinuerliga systemiska steroider inom 14 dagar före aferes eller inom 72 timmar före cellterapi (prednison > 5 mg/dag eller motsvarande dos av andra hormoner), förutom de som använder inhalerade steroidhormoner;
8. Systemisk sexualisering accepteras 2 veckor före aferes eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast). Toxiciteten mot tidigare antineoplastisk behandling har inte återhämtat sig (baserat på CTCAE version 5.0 bedömning); med undantag för alopeci, pigmentering och andra tolererbara händelser bedömda av utredaren eller tillåtet laboratorium 9.avvikelser enligt protokollet;
9. Antikroppsbehandling inom 4 veckor före aferes och förkonditionering;
10. Anti-PD-1/PD-L1 monoklonal antikroppsbehandling inom 4 veckor före aferes och förkonditionering;
11. Immunstimulering eller immunsuppressiv terapi inom 28 dagar före aferes;
12. Strålbehandling inom 28 dagar före aferes, förutom begränsad lokal palliativ strålbehandling;
13. Patienter med andra maligna tumörer under de senaste 5 åren eller för närvarande (förutom basalcellscancer i huden, bröst-/cervixcarcinom in situ och andra maligna tumörer som inte har behandlats under de senaste fem åren har kontrollerats effektivt);
14. Patienter med aktiva sår eller aktiv gastrointestinal blödning som är svår att kontrollera;
15. Patienter med tidigare medicinsk historia av primära eller metastaserande tumörer i centrala nervsystemet (CNS), inklusive meningeala metastaser, såvida de inte tidigare behandlats för hjärnmetastaser, som för närvarande är asymtomatiska och inte behöver steroid- eller enzyminducerande antiepileptikabehandling inom 14 dagar före screening;
16. Patienter med andra sjukdomar i centrala nervsystemet som kan påverka patienternas säkerhet enligt forskarnas bedömning (såsom epileptiska anfall, hjärnblödning, demens etc.);
17. Patienter med okontrollerad hypertoni, instabil angina, NYHA III eller högre grad av kronisk hjärtsvikt med en ejektionsfraktion av hjärtat under 50 %, eller ett EKG med betydande abnormiteter, allvarliga arytmier som kräver behandling och medicinsk historia av hjärtinfarkt inom 6 månader före initiering av studiebehandling;
18. Patienter med svåra luftvägssjukdomar före aferes, såsom interstitiell lungsjukdom, aktiv lungtuberkulos;
19. Patienter med aktiva eller tidigare autoimmuna sjukdomar som kan återfalla (såsom systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, etc.), förutom följande sjukdomar: diabetes typ 1, hypotyreos som bara behöver hormonersättningsterapi, hudsjukdomar som inte kräver systemisk terapi (såsom vitiligo, psoriasis eller håravfall);
20. Alla allvarliga eller okontrollerbara systemsjukdomar, systemiska komplikationer, andra allvarliga samtidiga sjukdomar (såsom hemofagocytiskt syndrom, etc.), speciella fall av tumörtillstånd enligt utredarens bedömning som kan göra patienter olämpliga för inträde i studien eller påverka efterlevnaden av protokollet , eller betydande störningar i korrekt bedömning av läkemedelssäkerhet, toxicitet och effektivitet;
21. Fick någon större operation inom 4 veckor före aferes (förutom explorativ laparotomi eller laparoskopi) eller allvarligt trauma; Någon större operation under DLT-observationsperioden, eller har ännu inte helt återhämtat sig från något tidigare invasivt ingrepp;
22. Patient allergisk eller intolerant mot de prekonditionerande läkemedlen som kan användas i forskningsprocessen eller läkemedlen för symptomatisk behandling av CRS, inklusive men inte begränsat till fludarabin och cyklofosfamid eller tocilizumab;Känd överkänslighet mot komponenterna i anti-HER2-CAR-T; eller har någon historia av allvarliga allergier, till exempel anafylaktisk chock;
23. Patienter som har deltagit i andra interventionella kliniska prövningar inom 1 månad före administrering;
24. Gravida eller ammande kvinnor;
25. Patienter i fertil ålder som inte vill eller kan använda tillförlitliga preventivmedel under studieperioden;
26. Patienter som inte kan eller vill följa kliniska protokoll enligt bedömningen av utredaren;
27. Personer som är involverade i studieplan och genomförande.