Поисковое клиническое исследование по оценке безопасности и эффективности инъекции анти-HER2-CAR-T-клеток пациентам с HER2+ местно-распространенными и/или метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Пациенты должны понимать и подписывать формы информированного согласия и добровольно участвовать в клинических исследованиях;
2. Возраст ≥ 18, < 70 лет, пол не ограничен;
3. Местно-распространенные и/или метастатические солидные опухоли; HER2-положительная экспрессия в опухолевых тканях (окрашивание 3+ или окрашивание 2+ с амплификацией гена HER2 в дальнейшем необходимо проводить с помощью ISH и других методов);
4. Гистологически подтвержденные солидные опухоли (рак молочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак поджелудочной железы и др.), неэффективность традиционного лечения или непереносимость традиционного лечения или отсутствие эффективного лечения;
5. Согласно RECIST v 1.1, по крайней мере, одно измеримое поражение с максимальным диаметром поражения, не превышающим 6 см;
6. Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель;
7. Оценка ECOG< 2;
8. Адекватная гематологическая функция; не выполняли переливание крови или не получали фактор роста клеток в течение 7 дней перед скрининговым гематологическим исследованием: Нейтрофилы ≥ 1,0×10^9/л; Гемоглобин≥ 80 г/л; Тромбоциты ≥ 75×10^9/л; Лимфоциты ≥ 0,5×10^ 9/л
9. Адекватная функция печени: общий билирубин сыворотки ≤1,5× ВГН (исключая синдром Жильбера); АСТ и АЛТ≤2,5×ВГН( АСТ и АЛТ ≤5×ВГН при метастазах в печень);
10. Адекватная функция почек: креатинин ≤1,5× ВГН или клиренс эндогенного креатинина ≥50 мл/мин;
11. ФВ ЛЖ ≥ 50%;
12. Не было доказательств того, что у субъектов возникали затруднения с дыханием в состоянии покоя или пульсоксиметрия >90% при вдыхании воздуха в помещении;
13. Достаточный внутривенный доступ для афереза; отсутствие других противопоказаний к отделению клеток крови;
14. Тест на беременность для женщин детородного возраста должен быть отрицательным. Все субъекты должны согласиться принимать эффективную контрацепцию с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после инфузии последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Ранее использовали любые продукты CAR-T-клеток или другие генетически модифицированные Т-клеточные методы лечения;
2. Пациенты, ожидающие трансплантации органов или имеющие в анамнезе трансплантацию аллогенных стволовых клеток или твердых органов;
3. Пациенты с острой или неконтролируемой активной инфекцией, включая, помимо прочего, активный туберкулез;
4. Пациенты с инфекцией гепатита B (положительный поверхностный антиген HBV и/или положительный результат на ядро ​​антител к вирусу гепатита B и ДНК гепатита B >10^3 копий/мл); инфекция гепатита С (положительные антитела к гепатиту С); Сифилисная инфекция (антитела положительные), ВИЧ-инфекция (антитела положительные);
5. Пациенты с гипонатриемией и/или гипокалиемией, натрием в крови <125 ммоль/л и/или калием в крови <3,5 ммоль/л. (Добавка натрия и/или калия может быть назначена перед участием в исследовании для восстановления уровня натрия и/или калия в крови выше этого уровня);
6. Результаты визуализации: доля печени, замещенной опухолью, составляет ≥50%;
7. Пациенты, которые непрерывно принимали системные стероиды в течение 14 дней до афереза ​​или в течение 72 часов до клеточной терапии (преднизолон > 5 мг/день или эквивалентная доза других гормонов), за исключением тех, кто использует ингаляционные стероидные гормоны;
8. Системную сексуализацию принимают за 2 недели до афереза ​​или за 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче). Токсичность предыдущей противоопухолевой терапии не восстановилась (на основании оценки CTCAE версии 5.0); за исключением алопеции, пигментации и других допустимых явлений, оцененных исследователем или разрешенных лабораторией 9.отклонений в соответствии с протоколом;
9. Терапия антителами в течение 4 недель до афереза ​​и прекондиционирования;
10. Терапия моноклональными антителами против PD-1/PD-L1 в течение 4 недель перед аферезом и прекондиционированием;
11. Иммуностимуляция или иммуносупрессивная терапия в течение 28 дней до афереза;
12. Лучевая терапия в течение 28 дней до афереза, за исключением ограниченной местной паллиативной лучевой терапии;
13. Пациенты с другими злокачественными опухолями в течение последних 5 лет или в настоящее время (за исключением базальноклеточной карциномы кожи, рака молочной железы/шейки матки in situ и других злокачественных опухолей, которые не лечились в течение последних пяти лет, и которые подлежат эффективному контролю);
14. Пациенты с активными язвами или активными желудочно-кишечными кровотечениями, которые трудно остановить;
15. Пациенты с в анамнезе первичными или метастатическими опухолями центральной нервной системы (ЦНС), включая менингеальные метастазы, за исключением случаев, когда ранее лечились от метастазов в головной мозг, которые в настоящее время не имеют симптомов и не нуждаются в лечении стероидными или фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами в течение 14 дней до скрининга;
16. Пациенты с другими заболеваниями центральной нервной системы, которые могут повлиять на безопасность субъектов по мнению исследователей (например, эпилептические припадки, кровоизлияние в мозг, деменция и т. д.);
17. Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией, нестабильной стенокардией, застойной сердечной недостаточностью III степени по NYHA или более высокой степени с фракцией выброса сердца менее 50% или ЭКГ со значительными отклонениями, серьезными аритмиями, требующими лечения, и перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до начало исследуемого лечения;
18. Пациенты с тяжелыми респираторными заболеваниями до афереза, такими как интерстициальные заболевания легких, активный туберкулез легких;
19. Пациенты с активными или перенесенными аутоиммунными заболеваниями, которые могут рецидивировать (такими как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и т. д.), за исключением следующих заболеваний: сахарный диабет 1 типа, гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии, кожные заболевания, не требующие системной терапии. (например, витилиго, псориаз или выпадение волос);
20. Любое серьезное или неконтролируемое системное заболевание, системные осложнения, другие серьезные сопутствующие заболевания (например, гемофагоцитарный синдром и т. д.), особые случаи опухолевых состояний по мнению исследователя, которые могут сделать пациентов непригодными для включения в исследование или повлиять на соблюдение протокола. или существенное вмешательство в правильную оценку безопасности, токсичности и эффективности лекарственного средства;
21. Перенес любую серьезную операцию в течение 4 недель до афереза ​​(кроме диагностической лапаротомии или лапароскопической ревизии) или тяжелую травму; Любая серьезная операция в течение периода наблюдения ДЛТ или еще не полностью восстановившаяся после какой-либо предыдущей инвазивной процедуры;
22. У пациента аллергия или непереносимость препаратов для прекондиционирования, которые могут использоваться в процессе исследования, или препаратов для симптоматического лечения СВК, включая, помимо прочего, флударабин и циклофосфамид или тоцилизумаб; Известная гиперчувствительность к компонентам анти-HER2-CAR-T; или у вас в анамнезе была тяжелая аллергия, например, анафилактический шок;
23. Пациенты, принимавшие участие в других интервенционных клинических исследованиях в течение 1 мес до введения;
24. Беременные или кормящие женщины;
25. Пациентки детородного возраста, не желающие или не способные использовать надежную контрацепцию в период исследования;
26. Пациенты, которые не могут или не желают соблюдать клинические протоколы по мнению исследователя;
27. Лица, участвующие в плане исследования и его реализации.