Een verkennend klinisch onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van injectie van anti-HER2-CAR-T-cellen bij patiënten met lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde vaste tumoren van HER2+

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten geïnformeerde toestemmingsformulieren begrijpen en ondertekenen en vrijwillig deelnemen aan klinische onderzoeken;
2. Leeftijd ≥ 18, < 70 jaar oud, geslacht is niet beperkt;
3. Lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde solide tumoren; HER2-positieve expressie in tumorweefsels (kleuring van 3+, of kleuring van 2+ met HER2-genamplificatie moet verder worden uitgevoerd door middel van ISH en andere methoden);
4. Histologisch bevestigde solide tumoren (borstkanker, maagkanker, colorectale kanker, alvleesklierkanker, enz.), conventionele behandeling is niet effectief of conventionele behandeling is onverdraaglijk of er is geen effectieve behandeling;
5. Volgens RECIST v 1.1, ten minste één meetbare laesie met een maximale laesiediameter van niet meer dan 6 cm;
6. Verwachte overleving ≥ 12 weken;
7. ECOG-score≤ 2;
8. Adequate hematologische functie; geen bloedtransfusie hebben uitgevoerd of celgroeifactor hebben ontvangen binnen 7 dagen vóór de screening. hematologische evaluatie: neutrofielen ≥ 1,0×10^9/l; hemoglobine ≥ 80 g/l; bloedplaatjes ≥ 75×10^9/l; lymfocyten ≥ 0,5×10^ 9/L
9. Adequate leverfunctie: totaal bilirubine in serum ≤1,5× ULN (exclusief het syndroom van Gilbert); AST en ALT≤2,5×ULN( ASAT en ALAT ≤5×ULN met levermetastasen);
10. Adequate nierfunctie: creatinine ≤1,5× ULN of endogene creatinineklaring ≥50 ml/min;
11. LVEF ≥ 50%;
12. Er was geen bewijs dat proefpersonen moeite hadden met ademhalen in rust of dat er sprake was van een pulsoximetrie van >90% bij het inademen van binnenlucht;
13. Voldoende intraveneuze toegang voor aferese; geen andere contra-indicaties voor het scheiden van bloedcellen;
14. De zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet negatief zijn. Alle proefpersonen moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na de laatste dosis van de infusie van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerder gebruik gemaakt van CAR-T-celproducten of andere genetisch gemodificeerde T-celtherapieën;
2. Patiënten die wachten op een orgaantransplantatie of met een voorgeschiedenis van allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie;
3. Patiënten met een acute of ongecontroleerde actieve infectie, inclusief maar niet beperkt tot actieve tuberculose;
4. Patiënten met een hepatitis B-infectie (HBV-oppervlakteantigeenpositief en/of hepatitis B-kernantilichaampositief en hepatitis B-DNA >10^3 kopieën/ml); hepatitis C-infectie (hepatitis C-antilichamen positief); Syfilisinfectie (antilichaampositief), HIV-infectie (antilichaampositief);
5. Patiënten met hyponatriëmie en/of hypokaliëmie, bloednatrium <125 mmol/l en/of bloedkalium <3,5 mmol/l (Voor deelname aan het onderzoek kan natrium- en/of kaliumsuppletie worden gegeven om het natrium- en/of kaliumgehalte in het bloed weer boven dit niveau te brengen);
6. Uit beeldvorming blijkt dat het aandeel van de lever vervangen door tumor ≥50%;
7. Patiënten die continu systemische steroïden hebben ingenomen binnen 14 dagen vóór aferese of binnen 72 uur vóór celtherapie (prednison> 5 mg/dag of een equivalente dosis van andere hormonen), behalve degenen die geïnhaleerde steroïde hormonen gebruiken;
8. Systemische seksualisering wordt geaccepteerd 2 weken vóór de aferese of 5 halfwaardetijden (welke korter is). De toxiciteit als gevolg van eerdere antineoplastische therapie is niet hersteld (gebaseerd op beoordeling door CTCAE versie 5.0); met uitzondering van alopecia, pigmentatie en andere aanvaardbare gebeurtenissen, beoordeeld door de onderzoeker of door het laboratorium toegestane afwijkingen volgens het protocol;
9. Antilichaamtherapie binnen 4 weken vóór aferese en preconditionering;
10. Anti-PD-1/PD-L1-monoklonale antilichaamtherapie binnen 4 weken vóór aferese en preconditionering;
11. Immunostimulatie of immunosuppressieve therapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de aferese;
12. Radiotherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de aferese, met uitzondering van beperkte lokale palliatieve radiotherapie;
13. Patiënten met andere kwaadaardige tumoren in de afgelopen 5 jaar of op dit moment (behalve basaalcelcarcinoom van de huid, borst-/cervixcarcinoom in situ en andere kwaadaardige tumoren die de afgelopen vijf jaar niet zijn behandeld en effectief onder controle zijn);
14. Patiënten met actieve zweren of actieve gastro-intestinale bloedingen die moeilijk onder controle te houden zijn;
15. Patiënten met een voorgeschiedenis van primaire of gemetastaseerde tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS), waaronder meningeale metastasen, tenzij eerder behandeld voor hersenmetastasen, die momenteel asymptomatisch zijn en geen behandeling met steroïden of enzyminducerende anti-epileptica nodig hebben binnen 14 dagen vóór de screening;
16. Patiënten met andere ziekten van het centrale zenuwstelsel die, zoals beoordeeld door de onderzoekers, de veiligheid van de proefpersonen kunnen beïnvloeden (zoals epileptische aanvallen, hersenbloedingen, dementie, enz.);
17. Patiënten met ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina, NYHA III of congestief hartfalen van hogere graad met een ejectiefractie van het hart van minder dan 50%, of een ECG met significante afwijkingen, ernstige aritmieën die behandeling vereisen en een medische voorgeschiedenis van een myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan start van de onderzoeksbehandeling;
18. Patiënten met ernstige luchtwegaandoeningen vóór aferese, zoals interstitiële longziekte, actieve longtuberculose;
19. Patiënten met actieve of vroegere auto-immuunziekten die kunnen terugvallen (zoals systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, enz.), met uitzondering van de volgende ziekten: diabetes type 1, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonsubstitutietherapie nodig is, huidziekten waarvoor geen systemische therapie nodig is (zoals vitiligo, psoriasis of haaruitval);
20. Elke ernstige of oncontroleerbare systemische ziekte, systemische complicaties, andere ernstige gelijktijdige ziekten (zoals hemofagocytair syndroom, enz.), speciale gevallen van tumoraandoeningen volgens het oordeel van de onderzoeker die patiënten ongeschikt kunnen maken voor deelname aan het onderzoek of die de naleving van het protocol kunnen beïnvloeden of aanzienlijke interferentie met de juiste beoordeling van de veiligheid, toxiciteit en effectiviteit van geneesmiddelen;
21. Een grote operatie heeft ondergaan binnen 4 weken vóór de aferese (behalve verkennende laparotomie of laparoscopie) of ernstig trauma; Elke grote operatie tijdens de DLT-observatieperiode, of die nog niet volledig hersteld is van een eerdere invasieve procedure;
22. Patiënt die allergisch of intolerant is voor de voorbereidende medicijnen die kunnen worden gebruikt in het onderzoeksproces of de medicijnen voor de symptomatische behandeling van CRS, inclusief maar niet beperkt tot fludarabine en cyclofosfamide of tocilizumab; Bekende overgevoeligheid voor de componenten van anti-HER2-CAR-T; of een voorgeschiedenis heeft van ernstige allergieën, bijvoorbeeld anafylactische shock;
23. Patiënten die binnen 1 maand vóór toediening hebben deelgenomen aan andere interventionele klinische onderzoeken;
24. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
25. Patiënten in de vruchtbare leeftijd die tijdens de onderzoeksperiode geen betrouwbare anticonceptie willen of kunnen gebruiken;
26. Patiënten die niet in staat of bereid zijn om te voldoen aan de klinische protocollen zoals beoordeeld door de onderzoeker;
27. Personen betrokken bij het studieplan en de uitvoering.