Průzkumná klinická studie hodnotící bezpečnost a účinnost injekce buněk anti-HER2-CAR-T u pacientů s HER2+ lokálně pokročilým a/nebo metastatickým pevným nádorem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti by měli rozumět a podepsat informovaný souhlas a dobrovolně se účastnit klinických studií;
2. Věk≥ 18, < 70 let, pohlaví není omezeno;
3. Lokálně pokročilé a/nebo metastatické solidní nádory; HER2-pozitivní exprese v nádorových tkáních (barvení 3+ nebo barvení 2+ s amplifikací HER2 genu by mělo být dále prováděno pomocí ISH a dalších metod);
4. Histologicky potvrzené solidní nádory (rakovina prsu, rakovina žaludku, kolorektální karcinom, rakovina slinivky břišní atd.), konvenční léčba je neúčinná nebo nesnášenlivost konvenční léčba nebo nedostatek účinné léčby;
5. Podle RECIST v 1.1 alespoň jedna měřitelná léze s maximálním průměrem léze nepřesahujícím 6 cm;
6. Očekávané přežití ≥ 12 týdnů;
7. ECOG skóre ≤ 2;
8. Přiměřená hematologická funkce; neprovedli krevní transfuzi ani nedostali buněčný růstový faktor během 7 dnů před screeningovým hematologickým vyšetřením: Neutrofil ≥ 1,0×10^9/l;Hemoglobin≥ 80 g/l;Trmbocyty ≥ 75×10^9/l;Lymfocyty ≥ 0,5×10^ 9/L
9. Přiměřená funkce jater: celkový bilirubin v séru ≤1,5× ULN (kromě Gilbertova syndromu); AST a ALT≤2,5×ULN( AST a ALT ≤5×ULN s jaterními metastázami);
10. Přiměřená funkce ledvin: kreatinin ≤1,5× ULN nebo clearance endogenního kreatininu ≥50 ml/min;
11. LVEF ≥ 50 %;
12. Nebylo prokázáno, že by subjekty měly potíže s dýcháním v klidu nebo pulzní oxymetrií > 90 % při dýchání vzduchu v místnosti;
13. Dostatečný nitrožilní přístup pro aferézu; žádné další kontraindikace separace krevních buněk;
14. Těhotenský test pro ženy ve fertilním věku musí být negativní. Všechny subjekty musí souhlasit s užíváním účinné antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu do 6 měsíců po poslední dávce infuze studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. dříve používání jakýchkoli produktů CAR-T buněk nebo jiných geneticky modifikovaných terapií T buněk;
2. Pacienti, kteří čekají na transplantaci orgánu nebo s anamnézou transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů;
3. Pacienti s akutní nebo nekontrolovanou aktivní infekcí, včetně, ale bez omezení, aktivní tuberkulózy;
4. Pacienti s infekcí hepatitidou B (pozitivní povrchový antigen HBV a/nebo pozitivní jádrová protilátka hepatitidy B a DNA hepatitidy B >10^3 kopií/ml); infekce hepatitidy C (pozitivní protilátky proti hepatitidě C); infekce syfilis (pozitivní protilátky), infekce HIV (pozitivní protilátky);
5. Pacienti s hyponatrémií a/nebo hypokalémií, sodíkem v krvi <125 mmol/l a/nebo draslíkem v krvi <3,5 mmol/l (Suplementace sodíkem a/nebo draslíkem může být podána před účastí ve studii, aby se obnovila hladina sodíku a/nebo draslíku v krvi nad tuto hladinu);
6. Zobrazení ukazuje, že podíl jater nahrazených nádorem ≥50 %;
7. Pacienti, kteří kontinuálně užívali systémové steroidy během 14 dnů před aferézou nebo během 72 hodin před buněčnou terapií (prednison > 5 mg/den nebo ekvivalentní dávka jiných hormonů), s výjimkou těch, kteří užívají inhalační steroidní hormony;
8. Systémová sexualizace je akceptována 2 týdny před aferézou nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší). Toxicita předchozí antineoplastické léčby se nezmenšila (na základě hodnocení CTCAE verze 5.0); s výjimkou alopecie, pigmentace a jiných tolerovatelných příhod posouzených zkoušejícím nebo povolenou laboratoří 9.abnormality podle protokolu;
9. Protilátková terapie během 4 týdnů před aferézou a předkondicionováním;
10. terapie monoklonálními protilátkami anti-PD-1/PD-L1 během 4 týdnů před aferézou a předkondicionováním;
11. Imunostimulační nebo imunosupresivní léčba během 28 dnů před aferézou;
12. Radioterapie během 28 dnů před aferézou, s výjimkou omezené lokální paliativní radioterapie;
13. Pacienti s jinými zhoubnými nádory v posledních 5 letech nebo v současnosti (s výjimkou bazaliomu kůže, karcinomu prsu/cervixu in situ a jiných zhoubných nádorů, které nebyly v posledních pěti letech léčeny), byli účinně kontrolováni;
14. Pacienti s aktivními vředy nebo aktivním gastrointestinálním krvácením, které je obtížné kontrolovat;
15. Pacienti s předchozí anamnézou primárních nebo metastatických nádorů centrálního nervového systému (CNS) včetně meningeálních metastáz, pokud nebyli dříve léčeni pro metastázy v mozku, kteří jsou v současné době asymptomatičtí a nepotřebují léčbu steroidy nebo enzymy indukujícími antiepileptiky během 14 dnů před screeningem;
16. Pacienti s jinými chorobami centrálního nervového systému, které mohou ovlivnit bezpečnost subjektů podle posouzení výzkumníků (jako jsou epileptické záchvaty, mozkové krvácení, demence atd.);
17. Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, nestabilní anginou pectoris, městnavým srdečním selháním NYHA III nebo vyšším stupněm s ejekční frakcí srdce pod 50 % nebo EKG s významnými abnormalitami, závažnými arytmiemi vyžadujícími léčbu a anamnézou infarktu myokardu během 6 měsíců před zahájení studijní léčby;
18. Pacienti se závažnými respiračními onemocněními před aferézou, jako je intersticiální plicní onemocnění, aktivní plicní tuberkulóza;
19. Pacienti s aktivním nebo prodělaným autoimunitním onemocněním, které může recidivovat (jako je systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida atd.), s výjimkou následujících onemocnění: diabetes 1. typu, hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituční léčbu, kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (jako je vitiligo, psoriáza nebo vypadávání vlasů);
20. Jakékoli závažné nebo neovlivnitelné systémové onemocnění, systémové komplikace, jiná závažná souběžná onemocnění (jako je hemofagocytární syndrom atd.), zvláštní případy nádorových stavů podle úsudku zkoušejícího, které mohou způsobit, že pacienti nebudou způsobilí pro vstup do studie nebo ovlivnit dodržování protokolu nebo významný zásah do správného posouzení bezpečnosti, toxicity a účinnosti léčiva;
21. podstoupil jakýkoli větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před aferézou (kromě explorativní laparotomie nebo laparoskopického průzkumu) nebo těžkým traumatem; Jakýkoli větší chirurgický zákrok během období pozorování DLT nebo se ještě zcela nezotavil z jakéhokoli předchozího invazivního výkonu;
22. pacient alergický nebo netolerantní na léky pro předkondicionování, které mohou být použity ve výzkumném procesu, nebo na léky pro symptomatickou léčbu CRS, včetně, ale bez omezení, fludarabinu a cyklofosfamidu nebo tocilizumabu; známá přecitlivělost na složky anti-HER2-CAR-T; nebo máte v anamnéze závažné alergie, například anafylaktický šok;
23. Pacienti, kteří se zúčastnili jiných intervenčních klinických studií do 1 měsíce před podáním;
24. Těhotné nebo kojící ženy;
25. pacientky v plodném věku, které nechtějí nebo nemohou používat spolehlivou antikoncepci během období studie;
26. Pacienti, kteří nejsou schopni nebo ochotni dodržovat klinické protokoly podle posouzení zkoušejícího;
27. Osoby podílející se na studijním plánu a realizaci.