Un estudio clínico exploratorio que evalúa la seguridad y eficacia de la inyección de células anti-HER2-CAR-T en pacientes con tumores sólidos HER2+ localmente avanzados y/o metastásicos

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben comprender y firmar formularios de consentimiento informado y participar voluntariamente en estudios clínicos;
2. Edad≥ 18, <70 años, el género no está limitado;
3. Tumores sólidos localmente avanzados y/o metastásicos; expresión positiva de HER2 en tejidos tumorales (la tinción 3+ o la tinción 2+ con amplificación del gen HER2 deben realizarse mediante ISH y otros métodos);
4. Tumores sólidos confirmados histológicamente (cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, etc.), el tratamiento convencional es ineficaz o intolerancia al tratamiento convencional o falta de tratamiento eficaz;
5. Según RECIST v 1.1, al menos una lesión medible con un diámetro máximo de lesión que no exceda los 6 cm;
6. Supervivencia esperada ≥ 12 semanas;
7. Puntuación ECOG≤ 2;
8. Función hematológica adecuada; no ha realizado transfusión de sangre ni ha recibido factor de crecimiento celular dentro de los 7 días anteriores a la evaluación hematológica de detección: neutrófilos ≥ 1,0 × 10 ^ 9/l; hemoglobina ≥ 80 g/l; plaquetas ≥ 75 × 10 ^ 9/l; linfocitos ≥ 0,5 × 10 ^ 9/L
9. Función hepática adecuada: bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× LSN (excluido el síndrome de Gilbert); AST y ALT≤2,5×ULN( AST y ALT ≤5×LSN con metástasis hepática);
10. Función renal adecuada: creatinina ≤1,5 ​​× LSN o aclaramiento de creatinina endógena ≥50 ml/min;
11. FEVI ≥ 50%;
12. No hubo evidencia de que los sujetos tuvieran dificultad para respirar en reposo o oximetría de pulso >90% al respirar aire interior;
13. Acceso intravenoso suficiente para la aféresis; ninguna otra contraindicación para la separación de células sanguíneas;
14. La prueba de embarazo para mujeres en edad fértil debe ser negativa. Todos los sujetos deben aceptar tomar un método anticonceptivo eficaz desde la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis de la infusión del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Utilizar previamente cualquier producto de células CAR-T u otras terapias de células T genéticamente modificadas;
2. Pacientes que están esperando un trasplante de órgano o con antecedentes de trasplante alogénico de células madre u órganos sólidos;
3. Pacientes con infección activa aguda o no controlada, incluida, entre otras, tuberculosis activa;
4. Pacientes con infección por hepatitis B (antígeno de superficie del VHB positivo y/o anticuerpo central de la hepatitis B positivo y ADN de la hepatitis B >10^3 copias/ml); infección por hepatitis C (anticuerpos contra la hepatitis C positivos); Infección por sífilis (anticuerpos positivos), infección por VIH (anticuerpos positivos);
5. Pacientes con hiponatremia y/o hipopotasemia, sodio en sangre <125 mmol/L y/o potasio en sangre <3,5 mmol/L (Se pueden administrar suplementos de sodio y/o potasio antes de participar en el estudio para restaurar el sodio y/o potasio en sangre por encima de este nivel);
6. Las imágenes muestran la proporción de hígado reemplazado por tumor ≥50%;
7. Pacientes que tomaron esteroides sistémicos continuos dentro de los 14 días anteriores a la aféresis o dentro de las 72 horas anteriores a la terapia celular (prednisona > 5 mg/día o dosis equivalente de otras hormonas), excepto aquellos que usan hormonas esteroides inhaladas;
8. La sexualización sistémica se acepta 2 semanas antes de la aféresis o 5 vidas medias (lo que sea más corto). La toxicidad de la terapia antineoplásica previa no se ha recuperado (según la evaluación CTCAE versión 5.0); excepto alopecia, pigmentación y otros eventos tolerables juzgados por el investigador o laboratorio permitido 9.anomalías según el protocolo;
9. Terapia con anticuerpos dentro de las 4 semanas anteriores a la aféresis y el precondicionamiento;
10. Terapia con anticuerpos monoclonales anti-PD-1/PD-L1 dentro de las 4 semanas anteriores a la aféresis y el preacondicionamiento;
11. Inmunoestimulación o terapia inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la aféresis;
12. Radioterapia dentro de los 28 días anteriores a la aféresis, excepto radioterapia paliativa local limitada;
13. Pacientes con otros tumores malignos en los últimos 5 años o en el presente (excepto carcinoma de células basales de piel, carcinoma de mama/cuello uterino in situ y otros tumores malignos que no han sido tratados en los últimos cinco años han sido controlados eficazmente);
14. Pacientes con úlceras activas o hemorragia gastrointestinal activa de difícil control;
15. Pacientes con antecedentes médicos de tumores primarios o metastásicos del sistema nervioso central (SNC), incluidas metástasis meníngeas, a menos que hayan sido tratados previamente por metástasis cerebrales, que actualmente estén asintomáticos y no necesiten tratamiento con esteroides o fármacos antiepilépticos inductores de enzimas dentro de los 14 días anteriores a la selección;
16. Pacientes con otras enfermedades del sistema nervioso central que puedan afectar la seguridad de los sujetos a juicio de los investigadores (como ataques epilépticos, hemorragia cerebral, demencia, etc.);
17. Pacientes con hipertensión no controlada, angina inestable, NYHA III o insuficiencia cardíaca congestiva de grado superior con una fracción de eyección del corazón inferior al 50 %, o un ECG con anomalías significativas, arritmias graves que requieren tratamiento y antecedentes médicos de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a inicio del tratamiento del estudio;
18. Pacientes con enfermedades respiratorias graves antes de la aféresis, como enfermedad pulmonar intersticial, tuberculosis pulmonar activa;
19. Pacientes con enfermedades autoinmunes activas o pasadas que puedan recaer (como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, etc.), excepto las siguientes enfermedades: diabetes tipo 1, hipotiroidismo que solo necesita terapia de reemplazo hormonal, enfermedades de la piel que no requieren terapia sistémica. (como vitíligo, psoriasis o caída del cabello);
20. Cualquier enfermedad sistémica grave o incontrolable, complicaciones sistémicas, otras enfermedades concurrentes graves (como el síndrome hemofagocítico, etc.), casos especiales de afecciones tumorales según el criterio del investigador que puedan hacer que los pacientes no sean aptos para ingresar al estudio o afectar el cumplimiento del protocolo. , o interferencia significativa con la evaluación correcta de la seguridad, toxicidad y eficacia de los medicamentos;
21. Recibió cualquier cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la aféresis (excepto laparotomía exploratoria o exploración por laparoscopia) o traumatismo grave; Cualquier cirugía mayor durante el período de observación DLT, o que aún no se haya recuperado por completo de algún procedimiento invasivo previo;
22. Paciente alérgico o intolerante a los medicamentos de precondicionamiento que pueden usarse en el proceso de investigación o a los medicamentos para el tratamiento sintomático del SRC, incluidos, entre otros, fludarabina y ciclofosfamida o tocilizumab; hipersensibilidad conocida a los componentes de anti-HER2-CAR-T; o tiene antecedentes de alergias graves, por ejemplo, shock anafiláctico;
23. Pacientes que hayan participado en otros ensayos clínicos intervencionistas dentro del mes anterior a la administración;
24. Mujeres embarazadas o lactantes;
25. Pacientes en edad fértil que no quieran o no puedan utilizar métodos anticonceptivos fiables durante el período del estudio;
26. Pacientes que no pueden o no quieren cumplir con los protocolos clínicos a juicio del investigador;
27. Personas involucradas en el plan de estudio y ejecución.