Eksploracyjne badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo i skuteczność wstrzykiwania komórek anty-HER2-CAR-T u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi i/lub przerzutowymi guzami litymi HER2+

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci powinni zrozumieć i podpisać formularze świadomej zgody oraz dobrowolnie uczestniczyć w badaniach klinicznych;
2. Wiek ≥ 18, < 70 lat, płeć nie jest ograniczona;
3. Lokalnie zaawansowane i/lub przerzutowe guzy lite; ekspresja HER2-dodatnia w tkankach nowotworowych (barwienie 3+ lub barwienie 2+ z amplifikacją genu HER2 należy dalej przeprowadzać za pomocą ISH i innych metod);
4. Guzy lite potwierdzone histologicznie (rak piersi, rak żołądka, rak jelita grubego, rak trzustki itp.), konwencjonalne leczenie jest nieskuteczne lub Nietolerancja konwencjonalnego leczenia lub brak skutecznego leczenia;
5. Według RECIST v 1.1 co najmniej jedna mierzalna zmiana o maksymalnej średnicy zmiany nie przekraczającej 6 cm;
6. Oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni;
7. wynik ECOG ≤ 2;
8. Odpowiednia funkcja hematologiczna; nie przetaczano krwi ani nie otrzymywano czynnika wzrostu komórek w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym ocena hematologiczna: Neutrofile ≥ 1,0×10^9/L; Hemoglobina ≥ 80g/L; Płytki krwi ≥ 75×10^9/L; Limfocyty ≥ 0,5×10^ 9/L
9. Prawidłowa czynność wątroby: bilirubina całkowita w surowicy ≤1,5× GGN (z wyłączeniem zespołu Gilberta); AST i ALT≤2,5×GGN( AST i ALT ≤5×GGN z przerzutami do wątroby);
10. Prawidłowa czynność nerek: kreatynina ≤1,5× GGN lub endogenny klirens kreatyniny ≥50 ml/min;
11. LVEF ≥ 50%;
12. Nie było dowodów na to, że pacjenci mieli trudności z oddychaniem w spoczynku lub pulsoksymetrię >90% podczas oddychania powietrzem w pomieszczeniu;
13. Wystarczający dostęp dożylny do aferezy; brak innych przeciwwskazań do separacji krwinek;
14. Test ciążowy dla kobiet w wieku rozrodczym musi dać wynik negatywny. Wszyscy uczestnicy muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy od ostatniej dawki wlewu badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniej stosowałeś jakiekolwiek produkty z komórek CAR-T lub inne terapie z użyciem genetycznie zmodyfikowanych komórek T;
2. Pacjenci oczekujący na przeszczepienie narządu lub po przeszczepieniu allogenicznych komórek macierzystych lub narządu litego;
3. Pacjenci z ostrą lub niekontrolowaną aktywną infekcją, w tym między innymi z aktywną gruźlicą;
4. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa HBV i/lub dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia rdzenia typu B oraz DNA wirusa zapalenia wątroby typu B >10^3 kopii/ml); zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatni przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C); Zakażenie kiłą (pozytywny wynik w postaci przeciwciał), zakażenie wirusem HIV (dodatni wynik w postaci przeciwciał);
5. Pacjenci z hiponatremią i/lub hipokaliemią, sód we krwi <125 mmol/l i/lub potas we krwi <3,5 mmol/l (Przed udziałem w badaniu można podać suplementację sodu i/lub potasu, aby przywrócić sód i/lub potas we krwi powyżej tego poziomu);
6. Wyniki badań obrazowych odsetek zastąpień wątroby przez guz ≥50%;
7. Pacjenci, którzy przyjmowali steroidy ogólnoustrojowo w sposób ciągły w ciągu 14 dni przed aferezą lub w ciągu 72 godzin przed terapią komórkową (prednizon > 5 mg/dobę lub równoważna dawka innych hormonów), z wyjątkiem pacjentów stosujących wziewne hormony steroidowe;
8. Seksualizacja ogólnoustrojowa jest akceptowana na 2 tygodnie przed aferezą lub na 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest krótszy). Nie ustąpiła toksyczność wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego (na podstawie oceny CTCAE wersja 5.0); z wyjątkiem łysienia, przebarwień i innych tolerowanych zdarzeń ocenionych przez badacza lub zatwierdzone laboratorium. 9.nieprawidłowości zgodnie z protokołem;
9. Terapia przeciwciałami w ciągu 4 tygodni przed aferezą i kondycjonowaniem wstępnym;
10. Terapia przeciwciałami monoklonalnymi anty-PD-1/PD-L1 w ciągu 4 tygodni przed aferezą i kondycjonowaniem wstępnym;
11. Immunostymulacja lub terapia immunosupresyjna w ciągu 28 dni przed aferezą;
12. Radioterapia w ciągu 28 dni przed aferezą, z wyjątkiem ograniczonej miejscowej radioterapii paliatywnej;
13. Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 5 lat lub obecnie występowały inne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka piersi/szyjki macicy in situ i innych nowotworów złośliwych, które nie były leczone w ciągu ostatnich pięciu lat, zostały skutecznie kontrolowane);
14. Pacjenci z aktywnymi wrzodami lub aktywnym krwawieniem z przewodu pokarmowego, które są trudne do opanowania;
15. Pacjenci, u których w przeszłości występowały pierwotne lub przerzutowe nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych, chyba że byli wcześniej leczeni z powodu przerzutów do mózgu, którzy obecnie nie mają objawów i nie wymagają leczenia steroidami lub lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym;
16. Pacjenci z innymi chorobami ośrodkowego układu nerwowego, które w ocenie badaczy mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestników (takie jak napady padaczkowe, krwotok mózgowy, demencja itp.);
17. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niestabilną dławicą piersiową, zastoinową niewydolnością serca stopnia III lub wyższego stopnia NYHA z frakcją wyrzutową serca poniżej 50% lub zapisem EKG ze znaczącymi nieprawidłowościami, poważnymi zaburzeniami rytmu wymagającymi leczenia oraz zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed badaniem. rozpoczęcie leczenia objętego badaniem;
18. Pacjenci z ciężkimi chorobami układu oddechowego przed aferezą, takimi jak śródmiąższowa choroba płuc, czynna gruźlica płuc;
19. Pacjenci z czynnymi lub przebytymi chorobami autoimmunologicznymi, które mogą nawrócić (takimi jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów itp.), z wyjątkiem następujących chorób: cukrzyca typu 1, niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej, choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (takie jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub wypadanie włosów);
20. Jakakolwiek poważna lub niemożliwa do opanowania choroba układowa, powikłania ogólnoustrojowe, inne poważne choroby współistniejące (takie jak zespół hemofagocytarny itp.), szczególne przypadki schorzeń nowotworowych, według oceny badacza, które mogą sprawić, że pacjenci nie będą kwalifikować się do badania lub mieć wpływ na zgodność z protokołem lub znaczące zakłócenie prawidłowej oceny bezpieczeństwa, toksyczności i skuteczności leku;
21. przeszedł jakąkolwiek poważną operację w ciągu 4 tygodni przed aferezą (z wyjątkiem laparotomii zwiadowczej lub laparoskopii eksploracyjnej) lub ciężki uraz; Jakakolwiek poważna operacja w okresie obserwacji DLT lub nie nastąpiła jeszcze całkowita rekonwalescencja po jakiejkolwiek wcześniejszej procedurze inwazyjnej;
22. Pacjent uczulony lub nietolerujący leków przygotowujących, które mogą być stosowane w procesie badawczym lub leków stosowanych w objawowym leczeniu CRS, w tym między innymi fludarabiny i cyklofosfamidu lub tocilizumabu; Znana nadwrażliwość na składniki anty-HER2-CAR-T; lub miałeś w przeszłości poważne alergie, na przykład wstrząs anafilaktyczny;
23. Pacjenci, którzy brali udział w innych interwencyjnych badaniach klinicznych w ciągu 1 miesiąca przed podaniem;
24. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
25. Pacjenci w wieku rozrodczym, którzy nie chcą lub nie mogą stosować skutecznej antykoncepcji w okresie badania;
26. Pacjenci, którzy w ocenie badacza nie są w stanie lub nie chcą przestrzegać protokołów klinicznych;
27. Osoby zaangażowane w plan i realizację badań.