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Venetoclax 联合伊沙妥昔单抗和地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的研究

2025年1月14日 更新者：Oncotherapeutics

Venetoclax 联合 Isatuximab 和地塞米松治疗 t(11;14) 复发/难治性多发性骨髓瘤患者的 2 期研究

Venetoclax 联合 Isatuximab 和地塞米松治疗 t(11;14) 复发/难治性多发性骨髓瘤患者的 2 期研究

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

尽管最近在治疗多发性骨髓瘤方面取得的进展改善了预后，但患有这种 B 细胞恶性肿瘤的患者不可避免地会对治疗产生耐药性，因此必须依赖其他治疗方案来长期管理其疾病。

Venetoclax 是一种口服 BCL-2 抑制剂，最近已被证明具有治疗 MM 的临床活性。 BCL-2 蛋白家族是细胞凋亡的关键调节因子，其中包括抗细胞凋亡（例如， BCL-2、MCL-1 和 BCL-XL）和促凋亡（例如 BAK 和 BAX）元素。 据报道，大多数癌症中抗凋亡蛋白的上调，但高 BCL-2 水平在人类淋巴恶性肿瘤中尤其普遍，包括慢性淋巴细胞白血病，目前维奈托克适用于这种疾病。 BCL-2 也过度表达，尤其是在具有 t(11;14) 易位的 MM 患者亚群中，t(11;14) 易位是一种细胞遗传学异常，在大约 20% 的 MM 患者中发现。

Venetoclax 作为单药已被证明不仅可以在人类 MM 细胞系和原发性 MM 肿瘤细胞样本中诱导细胞凋亡，而且还可以在 RRMM 患者中诱导细胞凋亡。 单药 Venetoclax 的临床活性主要限于那些具有 (11;14) 易位的患者，在针对 RRMM 患者的这种 BCL-2 抑制剂单药临床试验中，14 名有该细胞遗传学标记的患者中有 12 名出现反应。 #NCT01794520）如 Kumar 等人报道7 对 Venetoclax 作为单一药物的耐药性已被证明是由 MCL-1 介导的，低 BCL-2/MCL-1 比率表明耐药性，高比率表明对此的敏感性增加BCL-2抑制剂。 此外，MCL-1 沉默被证明可以提高对 BCL-2 抑制剂的敏感性，并且共表达 BCL-2 和 MCL-1 的 MM 异种移植模型对 Venetoclax 具有耐药性。

随着单克隆抗体在 MM 治疗中的发现和验证，MM 的治疗前景发生了更大的变化。 前两种在治疗多发性骨髓瘤患者方面表现出良好活性的单克隆抗体疗法是针对 SLAMF7 的 elotuzumab 和针对 CD38 的 daratumumab。 最近的一项 1 期研究显示，接受 daratumumab、地塞米松和维奈托克治疗的 t(11;14) RRMM 患者的缓解率很高。2 基于抗体的疗法系列的最新成员是一种人源化 IgG1 单克隆抗体，它选择性地结合人类 CD38 受体 isatuximab (SAR-650984) 上的独特表位。 isatuximab 作为单一药物的 2 期剂量发现试验具有良好的耐受性，并且对接受过大量治疗的 RRMM 患者显示出临床活性。3 此外，一项检查由 isatuximab 与来那度胺和地塞米松组成的联合疗法的 1b 期研究显示，对于既往接受过大量治疗的 RRMM 患者，该疗法具有良好的活性和良好的耐受性。 基于两项 3 期研究的结果，该抗体已获得 FDA 批准与泊马度胺或卡非佐米联合治疗 RRMM 患者。

值得注意的是，研究人员报告了两例 RRMM 患者，在硼替佐米、地塞米松和硼替佐米等多种治疗方案失败后，通过低剂量（100 mg）维奈托克联合硼替佐米、地塞米松和抗 CD38 抗体达雷妥尤单抗治疗，获得快速完全缓解。达雷妥尤单抗。 研究人员最近报告了一项针对接受这种联合治疗的 RRMM 患者的更大规模回顾性研究。 携带 t(11;14) 标记的患者的缓解率为 80%，而缺乏这种染色体易位的患者的缓解率为 31%。 在先前抗 CD38 抗体治疗失败的患者中观察到了反应。 这些结果表明，低剂量的 Venetoclax 可能有助于克服对其他抗 MM 药物的耐药性，用于治疗 RRMM 患者，尤其是带有 t(11;14) 染色体标记的患者。 因此，在这项2期试验中，研究人员将评估isatuximab、venetoclax和地塞米松治疗RRMM患者的安全性和有效性，并显示t(11;14)标记。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

39

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 美国
    • California
    • Nebraska
      • Omaha、Nebraska、美国、68130
        • 招聘中
        • Nebraska Cancer Specialists
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Joel Michalski, MD, PhD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 孩子
  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

1. 根据以下标准诊断 MM，必须同时满足标准 a 和 b：

C。克隆性骨髓浆细胞≥10%或活检证实为骨性或髓外浆细胞瘤

d.以下任何一个或多个骨髓瘤定义事件： 终末器官损伤的证据可归因于潜在的浆细胞增殖性疾病，具体来说：

  1. 高钙血症：血清钙高于正常上限>2.75 mmol/L（>11 mg/dL）或>0.25 mmol/L（>1 mg/dL）
  2. 肾功能不全：肌酐清除率<40mL/min或血清肌酐>177mmol/L（>2mg/dL）
  3. 贫血：血红蛋白值低于正常下限 >2 g/dL，或血红蛋白值 <10 g/dL
  4. 骨病变：骨骼X线摄影、CT或PET-CT显示一处或多处溶骨性病变 ii． 克隆 BM 浆细胞百分比 > 60% iii． 涉及：未涉及的 SFLC 比率 >100（涉及的 FLC 水平必须 >100 mg/L） iv. > MRI 研究发现 1 个局灶性病变（大小至少 5 毫米）

2. 显示通过 FISH 或细胞遗传学分析确认的 t(11;14)，在基线前 28 天内进行。 如果超过 28 天前进行，则应由研究者酌情重复

3.中性粒细胞绝对计数≥1.5×10/L

4.血小板计数≥75×109/L

5.入组前21天内血红蛋白≥8.0g/dL。

6. 根据 Cockcroft-Gault 方法计算或测量的肌酐清除率 (CrCl) ≥ 30 mL/分钟

7. 总胆红素水平 ≤ 2.0 mg/dL（正常水平）

8. AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2 x ULN

9、血钾在正常范围内

10. 育龄女性 (FCBP)† 必须在开始前 10 - 14 天内和开始后 24 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性，且灵敏度至少为 25 mIU/mL，并且必须承诺继续禁欲避免异性性交或使用可接受的节育方法，同时使用一种高效方法和一种附加有效方法，并且至少在开始服用治疗药物之前 28 天。 FCBP 还必须同意正在进行的妊娠测试。 即使男性进行了输精管结扎术，也必须同意在与 FCBP 发生性接触时使用乳胶避孕套。 所有受试者必须至少每 28 天接受一次有关怀孕预防措施和胎儿暴露风险的咨询。 治疗完成后应继续采取避孕措施 3 个月。

  • FCBP（育龄女性）是指未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术的性成熟女性；或至少连续 24 个月没有自然绝经（即在之前连续 24 个月的任何时间有过月经）

    11.东部肿瘤合作组（ECOG）表现评分小于或等于2

    12. 参与者之前必须接受过至少 3 种 MM 治疗，包括含有蛋白酶体抑制剂、来那度胺和糖皮质激素的治疗​​方案

    13. 参与者目前已根据 IMWG 标准记录了进展性 MM

    14.对象必须年满18岁

    15. 受试者必须自愿签署知情同意书并注明日期

排除标准：

  1. 参与者有对任何研究药物不耐受的历史
  2. 参与者患有以下任何一种情况：淀粉样变性、POEMS 综合征（多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤变化）、已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染、基于血筛测试的活动性乙型或丙型肝炎感染、明显的心血管疾病疾病，包括不受控制的心绞痛、严重或不受控制的心律失常、筛查后 6 个月内近期发生的心肌梗死或充血性心力衰竭纽约心脏协会 (NYHA) 等级大于或等于 3、筛查前 4 周内进行过重大手术、急性感染筛选前 14 天内需要肠外治疗（抗生素、抗真菌或抗病毒）；筛选前 2 周内周围神经病变大于或等于 3 级或大于或等于 2 级且伴有疼痛；筛选前 2 周内未控制的糖尿病或高血压筛选前 14 天，研究者认为会对参与者参与研究产生不利影响的任何其他健康状况
  3. 受试者在进入研究前的过去 3 年内有其他活动性恶性肿瘤病史，包括骨髓增生异常综合征 (MDS)，但以下情况除外：既往患有恶性肿瘤，且无疾病证据，且已通过手术切除（或用其他方式治疗）治疗意图并且不太可能影响研究期间的生存
  4. 如果参与者之前接受过同种异体干细胞移植 (SCT)，则参与者有正在进行的移植物抗宿主病 (GvHD) 的证据
  5. 怀孕或哺乳期的参与者
  6. 对任何研究药物和/或其赋形剂过敏的参与者
  7. 过去六个月内接受过抗 CD38 抗体（daratumumab 或 isatuximab）治疗
  8. 单独或联合使用抗 CD38 抗体（daratumumab 或 isatuximab）治疗，未达到至少 MR 的最佳反应
  9. 维奈托克治疗
  10. 对抗 CD38 抗体治疗无效的参与者 [即 接受 CD38 MoAb 期间或治疗后 60 天内的疾病进展（即，根据 IMWG 标准，PD）（允许 CD38 MoAb 治疗后 60 天后出现 PD）]

  11. 在首次服用研究药物前 7 天内接受以下任何治疗：

    1. 类固醇治疗用于抗肿瘤目的
    2. 中度或强度细胞色素 P450 3A (CYP3A) 抑制剂或诱导剂

  12. 在首次服用研究药物之前 3 天内服用或服用以下任何药物：

    d.葡萄柚或葡萄柚制品 e． 塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱） f． 杨桃

  13. 排除的其他先前和伴随治疗以及警示药物：

    C。排除： i.抗癌疗法，包括化疗、放疗或其他研究疗法，包括靶向小分子药物：排除首次给药前和维奈托克给药期间的 5 个半衰期 ii。 用于抗肿瘤目的的生物制剂（例如单克隆抗体）：在首次给药前 28 天和整个维奈托克给药期间排除

    d.研究期间注意事项： i． 强效和中度 CYP3A 抑制剂：在加速阶段排除并考虑替代药物。 如果受试者需要以队列指定剂量使用这些药物，则应谨慎使用，并在联合给药期间将中度抑制剂的维奈托克剂量减少 50%，强抑制剂的剂量至少减少 75%。 停用 CYP3A 抑制剂后，等待 2 至 3 天，然后将 Venetoclax 剂量增加回初始维持/目标剂量。

    二. 强和中度 CYP3A 诱导剂：在启动阶段排除并考虑替代药物。 如果受试者需要按队列指定剂量使用这些药物，请谨慎使用并联系艾伯维医疗监测员寻求指导。

    三. 其他：华法林、P-gp 底物、BCRP 底物、OATP1B1/1B3 底物、P-gp 抑制剂、BCRP 抑制剂

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：开放标签

这是一项 2 期、多中心、开放标签研究，评估 Venetoclax 联合 isatuximab 和 dexamethasone 在 RRMM 患者中的安全性和有效性，这些患者显示 t(11;14) 标志物，目前显示 PD，并且已接受至少 3 个既往治疗多发性骨髓瘤的治疗方法。 剂量水平 0 的所有受试者将接受 1) 维奈托克，口服，在 28 天周期的第 1-28 天每天 (QD) 400 mg，2) 地塞米松 40 mg IV，第 1、8、15 天每周一次和 28 天周期的 22 天，其中第 8 天和第 22 天的剂量可以口服给药； 3) isatuximab 10mg/kg，IV，在第一个 28 天周期的第 1、8、15 和 22 天，然后在后续 28 天周期的第 1 和 15 天。

主要安全性分析将侧重于确定研究方案的 DLT 以及整个研究期间 AE 的发生情况。
药品：维奈托克
剂量水平 0 的所有受试者将接受 1) 维奈托克，口服，在 28 天周期的第 1-28 天每天 (QD) 400 mg，2) 地塞米松 40 mg IV，第 1、8、15 天每周一次，以及 28 天周期中的 22 个； 3) isatuximab 10mg/kg，IV，在第一个 28 天周期的第 1、8、15 和 22 天，然后在后续 28 天周期的第 1 和 15 天。
其他名称：
  • 文克来达

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
治疗中出现的不良事件的发生率[安全性]
大体时间：[期限：54个月]
安全性将通过计算整个研究期间不良事件的发生率来衡量，并根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v 5.0 标准进行分级
[期限：54个月]
总体缓解率 (ORR) 作为疗效衡量标准
大体时间：[期限：54个月]
评估总体缓解率（ORR = CR + VGPR + PR）
[期限：54个月]
作为疗效衡量标准的临床获益率 (CBR)
大体时间：[期限：54个月]
（CBR = CR + VGPR + PR + MR）
[期限：54个月]

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
评估进展时间作为疗效的衡量标准 (TTP)
大体时间：[期限：54个月]
进展时间，定义为从治疗开始到疾病进展的时间（以月为单位）。进展时间，定义为从治疗开始到疾病进展的时间（以月为单位）。
[期限：54个月]
无进展生存期 (PFS)
大体时间：[期限：54个月]
无进展生存期将以月为单位，即从开始治疗到疾病进展或因任何原因死亡（以先发生者为准）的时间
[期限：54个月]
首次响应时间 (TTFR)
大体时间：[期限：54个月]
首次缓解时间 (TTFR)，定义为从开始治疗到首次出现临床获益证据的时间，定义为 > MR，包括达到 CR、VGPR、PR 或 MR 的患者
[期限：54个月]
响应持续时间 (DOR)
大体时间：[期限：54个月]
反应持续时间，定义为从第一次反应到疾病进展的时间（以月为单位）
[期限：54个月]
总生存期（OS）
大体时间：[期限：54个月]
总生存期，定义为从开始治疗到因任何原因死亡或最后一次随访的时间（以月为单位）
[期限：54个月]

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
对所有患者进行生物标志物 (sBCMA) 筛查
大体时间：[期限：54个月]
在本研究中，我们将评估 MM 新血清生物标志物 BCMA 的血清水平。 它是肿瘤坏死因子受体家族成员，在正常和恶性 B 细胞（包括 MM 细胞）表面表达。 研究表明，患有进展性疾病的 MM 患者的血清 (s)BCMA 水平升高，而对治疗有反应的患者血清 (s)BCMA 水平较低。 除了与临床状态相关外，基线 sBCMA 水平已被证明可以预测 PFS 和 OS。 其水平的变化也反映了 M 蛋白水平的变化。
[期限：54个月]

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Oncotherapeutics

调查人员

  • 首席研究员：James Berenson, MD、Oncotherapeutics

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2024年6月20日

初级完成 (估计的)

2026年4月30日

研究完成 (估计的)

2027年12月31日

研究注册日期

首次提交

2023年8月11日

首先提交符合 QC 标准的

2023年10月30日

首次发布 (实际的)

2023年11月2日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年3月25日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年1月14日

最后验证

2025年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • BCC-VID-2022

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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