Een onderzoek naar Venetoclax in combinatie met isatuximab en dexamethason voor recidiverend/refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

1. Een diagnose van MM hebben op basis van de volgende standaardcriteria, aan beide criteria a en b moet worden voldaan:

C. Klonale BM-plasmacellen ≥ 10% of door biopsie bewezen benig of extramedullair plasmacytoom

D. Eén of meer van de volgende myeloombepalende gebeurtenissen: i. Bewijs van eindorgaanschade die kan worden toegeschreven aan de onderliggende plasmacelproliferatieve stoornis, met name:

1. Hypercalciëmie: serumcalcium >2,75 mmol/l (>11 mg/dl) of >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) hoger dan de bovengrens van normaal
2. Nierinsufficiëntie: creatinineklaring < 40 ml/min of serumcreatinine > 177 mmol/l (> 2 mg/dl)
3. Bloedarmoede: hemoglobinewaarde van >2 g/dl onder de ondergrens van normaal, of een hemoglobinewaarde <10 g/dl
4. Botlaesies: een of meer osteolytische laesies op skeletradiografie, CT of PET-CT ii. Percentage klonale BM-plasmacellen > 60% iii. Betrokken: niet-betrokken SFLC-ratio >100 (betrokken FLC-niveau moet >100 mg/l zijn) iv. > 1 focale laesie op MRI-onderzoeken (minstens 5 mm groot)

2. Toon de t(11;14), bevestigd door FISH of cytogenetische analyse, uit te voeren binnen 28 dagen voorafgaand aan de basislijn. Als de behandeling meer dan 28 dagen eerder wordt uitgevoerd, moet deze naar goeddunken van de onderzoeker worden herhaald

3. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l

4. Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 109/l

5. Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl binnen 21 dagen voorafgaand aan inschrijving.

6. Berekende of gemeten creatinineklaring (CrCl) van ≥ 30 ml/minuut zoals berekend met de Cockcroft-Gault-methode

7. Totale bilirubinespiegels ≤ 2,0 mg/dl (normale niveaus)

8. AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 2 x ULN

9. Serumkalium binnen het normale bereik

10. Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP)† moeten binnen 10 - 14 dagen voorafgaand aan en opnieuw binnen 24 uur na aanvang een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml en moeten zich ofwel verplichten tot voortgezette onthouding van heteroseksuele gemeenschap of gebruik aanvaardbare anticonceptiemethoden, één zeer effectieve methode en één aanvullende effectieve methode TEGELIJKERTIJD, en ten minste 28 dagen voordat zij begint met het innemen van behandelingsmedicijnen. FCBP moet ook akkoord gaan met doorlopende zwangerschapstesten. Mannen moeten ermee instemmen een latexcondoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een FCBP, zelfs als ze een vasectomie hebben ondergaan. Alle proefpersonen moeten minimaal elke 28 dagen advies krijgen over voorzorgsmaatregelen tijdens de zwangerschap en de risico's van blootstelling van de foetus. Anticonceptiemaatregelen moeten gedurende 3 maanden na voltooiing van de behandeling worden voortgezet.

• Een FCBP (vrouw die zwanger kan worden) is een seksueel volwassen vrouw die geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. op enig moment in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden menstruatie heeft gehad

  11. Prestatiescore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) is lager dan of gelijk aan 2

  12. De deelnemer moet minimaal 3 eerdere behandelingslijnen voor MM hebben gekregen, inclusief regimes die een proteasoomremmer, lenalidomide en glucocorticosteroïden bevatten

  13. Deelnemer heeft momenteel progressieve MM gedocumenteerd volgens IMWG-criteria

  14. De proefpersoon moet ≥ 18 jaar oud zijn

  15. De proefpersoon moet vrijwillig een geïnformeerde toestemming ondertekenen en dateren

Uitsluitingscriteria:

1. De deelnemer heeft een geschiedenis van intolerantie voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen
2. De deelnemer heeft een van de volgende aandoeningen: amyloïdose, POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen), bekende humane immunodeficiëntie virale (HIV) infectie, actieve hepatitis B- of C-infectie gebaseerd op bloedscreentests, significante cardiovasculaire aandoeningen ziekte, inclusief ongecontroleerde angina pectoris, ernstige of ongecontroleerde aritmie, recent myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse groter dan of gelijk aan 3, grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan screening, acute infecties waarvoor parenterale therapie nodig is (antibioticum, antischimmelmiddel of antiviraal middel) binnen 14 dagen vóór de screening, perifere neuropathie groter dan of gelijk aan graad 3 of groter dan of gelijk aan graad 2 met pijn binnen 2 weken voorafgaand aan de screening, ongecontroleerde diabetes of ongecontroleerde hypertensie binnen 14 dagen vóór de screening: elke andere medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de deelnemer aan het onderzoek nadelig zou beïnvloeden
3. De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van andere actieve maligniteiten, waaronder myelodysplastisch syndroom (MDS), in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, met de volgende uitzonderingen: eerdere maligniteit zonder bewijs van ziekte, beperkt en operatief gereseceerd (of behandeld met andere modaliteiten) met curatief van opzet en het is onwaarschijnlijk dat dit de overleving tijdens de duur van het onderzoek zal beïnvloeden
4. Als de deelnemer eerder een allogene stamceltransplantatie (SCT) heeft ondergaan, heeft de deelnemer bewijs van aanhoudende graft-versus-hostziekte (GvHD)
5. Deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven
6. Deelnemers met overgevoeligheid voor onderzoeksmedicijnen en/of hun hulpstoffen
7. Behandeling met een anti-CD38-antilichaam (daratumumab of isatuximab) in de afgelopen zes maanden
8. Behandeling met een anti-CD38-antilichaam (daratumumab of isatuximab), alleen of in combinatie, zonder een beste respons van ten minste een MR te bereiken
9. Behandeling met venetoclax
10. Deelnemers die ongevoelig zijn voor behandeling met anti-CD38-antilichamen [d.w.z. ziekteprogressie (d.w.z. PD, volgens IMWG-criteria) tijdens ontvangst van een CD38 MoAb of binnen 60 dagen na behandeling (PD na 60 dagen na behandeling met CD38 MoAb is toegestaan)]

11. Behandeling met een van de volgende geneesmiddelen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

    1. Steroïdtherapie voor antineoplastische doeleinden
    2. Matige of sterke cytochroom P450 3A (CYP3A)-remmers of -inductoren

12. Toediening of consumptie van een van de volgende zaken binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

    D. Grapefruit of grapefruitproducten e. Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) f. Stervrucht

13. Aanvullende eerdere en gelijktijdige therapie uitgesloten en waarschuwende medicatie:

    C. Uitgesloten: ik. Antikankertherapieën, waaronder chemotherapie, radiotherapie of andere onderzoekstherapie, inclusief gerichte kleinmoleculaire middelen: uitgesloten 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis en gedurende de gehele toediening van venetoclax ii. Biologische middelen (bijv. monoklonale antilichamen) voor antineoplastische doeleinden: uitgesloten 28 dagen vóór de eerste dosis en gedurende de gehele toediening van venetoclax

    D. Waarschuwing tijdens het onderzoek: i. Sterke en matige CYP3A-remmers: uitsluiten tijdens de opstartfase en alternatieve medicatie overwegen. Als de patiënt deze medicijnen moet gebruiken in de door het cohort aangegeven dosis, wees dan voorzichtig en verlaag de dosis venetoclax met 50% voor matige remmers en met minstens 75% voor sterke remmers tijdens gelijktijdige toediening. Wacht na stopzetting van de CYP3A-remmer 2 tot 3 dagen voordat de dosis venetoclax weer wordt verhoogd naar de initiële onderhouds-/streefdosis.

    ii. Sterke en matige CYP3A-inductoren: uitsluiten tijdens de opstartfase en alternatieve medicatie overwegen. Als de patiënt deze medicijnen moet gebruiken in de door het cohort aangegeven dosis, wees dan voorzichtig en neem contact op met de medische monitor van AbbVie voor advies.

    iii. Aanvullend: Warfarine, P-gp-substraten, BCRP-substraten, OATP1B1/1B3-substraten, P-gp-remmers, BCRP-remmers