En studie av Venetoclax i kombination med isatuximab och dexametason för återfall/refraktärt multipelt myelom

Inklusionskriterier:

1. Har en diagnos av MM baserat på standardkriterier enligt följande, både kriterierna a och b måste uppfyllas:

c. Klonala BM-plasmaceller ≥ 10 % eller biopsibeprövade beniga eller extramedullära plasmacytom

d. Någon eller flera av följande myelomdefinierande händelser: i. Bevis på ändorganskada som kan hänföras till den underliggande plasmacellsproliferativa störningen, specifikt:

1. Hyperkalcemi: serumkalcium >2,75 mmol/L (>11 mg/dL) eller >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) högre än den övre normalgränsen
2. Njurinsufficiens: kreatininclearance < 40 ml/min eller serumkreatinin > 177 mmol/L (> 2 mg/dL)
3. Anemi: hemoglobinvärde på >2 g/dL under den nedre normalgränsen, eller ett hemoglobinvärde <10 g/dL
4. Benskador: en eller flera osteolytiska lesioner på skelettröntgen, CT eller PET-CT ii. Klonal BM-plasmacellprocent > 60% iii. Inblandat: oinvolverat SFLC-förhållande >100 (involverad FLC-nivå måste vara >100 mg/L) iv. > 1 fokal lesion på MRT-studier (minst 5 mm i storlek)

2. Visa t(11;14), bekräftad av FISH eller cytogenetisk analys, som ska utföras inom 28 dagar före baslinjen. Om det utförs mer än 28 dagar innan, bör det upprepas efter utredarens gottfinnande

3. Absolut neutrofilantal ≥ 1,5 x 10/L

4. Trombocytantal ≥ 75 x 109/L

5. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL inom 21 dagar före inskrivning.

6. Beräknat eller uppmätt kreatininclearance (CrCl) på ≥ 30 ml/minut beräknat med Cockcroft-Gault-metoden

7. Totala bilirubinnivåer ≤ 2,0 mg/dL (normala nivåer)

8. AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 2 x ULN

9. Serumkalium inom normalområdet

10. Kvinna i fertil ålder (FCBP)† måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest med en känslighet på minst 25 mIU/ml inom 10 - 14 dagar före och igen inom 24 timmar efter start och måste antingen förbinda sig till fortsatt abstinens från heterosexuellt samlag eller använda acceptabla metoder för preventivmedel, en mycket effektiv metod och ytterligare en effektiv metod SAMTIDIGT, och minst 28 dagar innan hon börjar ta behandlingsläkemedel. FCBP måste också gå med på pågående graviditetstest. Män måste gå med på att använda latexkondom under sexuell kontakt med en FCBP även om de har genomgått en vasektomi. Alla försökspersoner måste rådfrågas minst var 28:e dag om graviditetsförebyggande åtgärder och risker för fosterexponering. Preventivmedelsåtgärder bör fortsätta i 3 månader efter avslutad behandling.

• En FCBP (kvinna i fertil ålder) är en sexuellt mogen kvinna som inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (d.v.s. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd

  11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatpoäng mindre än eller lika med 2

  12. Deltagaren måste ha fått minst 3 rader av tidigare behandling för MM, inklusive kurer som innehöll en proteasomhämmare, lenalidomid och glukokortikosteroider

  13. Deltagare har för närvarande dokumenterade progressiva MM per IMWG-kriterier

  14. Försökspersonen måste vara ≥ 18 år gammal

  15. Försökspersonen måste frivilligt underteckna och datera ett informerat samtycke

Exklusions kriterier:

1. Deltagaren har en historia av intolerans mot något av studieläkemedlen
2. Deltagaren har något av följande tillstånd: amyloidos, POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein och hudförändringar), känd human immunbristvirusinfektion (HIV), aktiv hepatit B- eller C-infektion baserat på blodscreeningstester, signifikant kardiovaskulär infektion sjukdom, inklusive okontrollerad angina, svår eller okontrollerad arytmi, nyligen genomförd hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening eller kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) Klass större än eller lika med 3, större operation inom 4 veckor före screening, akuta infektioner som kräver parenteral behandling (antibiotika, svampdödande eller antiviral) inom 14 dagar före screening, perifer neuropati större än eller lika med grad 3 eller högre än eller lika med grad 2 med smärta inom 2 veckor före screening, okontrollerad diabetes eller okontrollerad hypertoni inom 14 dagar före screening, alla andra medicinska tillstånd som, enligt utredarens åsikt, negativt skulle påverka deltagarens deltagande i studien
3. Deltagaren har tidigare haft andra aktiva maligniteter, inklusive myelodysplastiskt syndrom (MDS), under de senaste 3 åren före studiestart, med följande undantag: tidigare malignitet utan tecken på sjukdom begränsad och kirurgiskt resekerad (eller behandlad med andra metoder) med kurativ avsikt och sannolikt inte påverkar överlevnaden under studiens varaktighet
4. Om deltagaren genomgått en allogen stamcellstransplantation (SCT), har deltagaren bevis på pågående graft-versus-host-sjukdom (GvHD)
5. Deltagare som är gravida eller ammar
6. Deltagare med överkänslighet mot eventuella studiemediciner och/eller deras hjälpämnen
7. Behandling med en anti-CD38-antikropp (daratumumab eller isatuximab) under de senaste sex månaderna
8. Behandling med en anti-CD38-antikropp (daratumumab eller isatuximab), ensam eller i kombination, utan att uppnå bästa svar av minst en MR
9. Behandling med venetoclax
10. Deltagare som är refraktära mot anti-CD38-antikroppsbehandling [dvs. sjukdomsprogression (dvs PD, enligt IMWG-kriterier) medan du får en CD38 MoAb eller inom 60 dagar efter behandling (PD efter 60 dagar efter CD38 MoAb-behandling är tillåten)]

11. Behandling med något av följande inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet:

    1. Steroidterapi för antineoplastiskt syfte
    2. Måttliga eller starka cytokrom P450 3A (CYP3A) hämmare eller inducerare

12. Administrering eller konsumtion av något av följande inom 3 dagar före den första dosen av studieläkemedlet:

    d. Grapefrukt eller grapefruktprodukter e. Sevilla apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla apelsiner) f. Stjärnfrukt

13. Ytterligare tidigare och samtidig behandling uteslutna och försiktighetsläkemedel:

    c. Undantagna: i. Anticancerterapier inklusive kemoterapi, strålbehandling eller annan undersökningsterapi, inklusive riktade småmolekylära medel: Exkluderade 5 halveringstider före första dosen och under administrering av venetoclax ii. Biologiska medel (t.ex. monoklonala antikroppar) för antineoplastiskt syfte: Exkluderade 28 dagar före första dosen och under administrering av venetoclax

    d. Varning under studien: i. Starka och måttliga CYP3A-hämmare: Uteslut under upptrappningsfasen och överväg alternativa mediciner. Om patienten kräver användning av dessa läkemedel i den avsedda dosen av kohorten, använd med försiktighet och minska venetoclaxdosen med 50 % för måttliga hämmare och minst 75 % för starka hämmare under samtidig administrering. Efter utsättning av CYP3A-hämmare, vänta i 2 till 3 dagar innan dosen venetoclax ökas tillbaka till den initiala underhålls-/måldosen.

    ii. Starka och måttliga CYP3A-inducerare: Uteslut under upptrappningsfasen och överväg alternativa mediciner. Om patienten behöver använda dessa mediciner i den avsedda dosen för kohorten, använd den med försiktighet och kontakta AbbVie medicinska monitor för vägledning.

    iii. Ytterligare: Warfarin, P-gp-substrat, BCRP-substrat, OATP1B1/1B3-substrat, P-gp-hämmare, BCRP-hämmare