En undersøgelse af Venetoclax i kombination med Isatuximab og Dexamethason for recidiverende/refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

1. Har en diagnose af MM baseret på standardkriterier som følger, både kriterier a og b skal være opfyldt:

c. Klonale BM-plasmaceller ≥ 10 % eller biopsi-påvist knogle- eller ekstramedullært plasmacytom

d. En eller flere af følgende myelomdefinerende hændelser: i. Bevis på endeorganskader, der kan tilskrives den underliggende plasmacelleproliferative lidelse, specifikt:

1. Hypercalcæmi: serumcalcium >2,75 mmol/L (>11 mg/dL) eller >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) højere end den øvre normalgrænse
2. Nyreinsufficiens: kreatininclearance < 40 ml/min eller serumkreatinin > 177 mmol/l (> 2 mg/dL)
3. Anæmi: hæmoglobinværdi på >2 g/dL under den nedre normalgrænse eller en hæmoglobinværdi <10 g/dL
4. Knoglelæsioner: en eller flere osteolytiske læsioner på skeletradiografi, CT eller PET-CT ii. Klonal BM plasmacelleprocent > 60 % iii. Involveret: uinvolveret SFLC-forhold >100 (involveret FLC-niveau skal være >100 mg/L) iv. > 1 fokal læsion på MR-undersøgelser (mindst 5 mm i størrelse)

2. Vis t(11;14), bekræftet ved FISH eller cytogenetisk analyse, der skal udføres inden for 28 dage før baseline. Hvis det udføres mere end 28 dage før, bør det gentages efter investigatorens skøn

3. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 10/L

4. Blodpladeantal ≥ 75 x 109/L

5. Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL inden for 21 dage før tilmelding.

6. Beregnet eller målt kreatininclearance (CrCl) på ≥ 30 ml/minut som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden

7. Totale bilirubinniveauer ≤ 2,0 mg/dL (normale niveauer)

8. AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2 x ULN

9. Serumkalium inden for normalområdet

10. Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP)† skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml inden for 10 - 14 dage før og igen inden for 24 timer efter start og skal enten forpligte sig til fortsat afholdenhed fra heteroseksuelt samleje eller bruge acceptable præventionsmetoder, én yderst effektiv metode og én yderligere effektiv metode SAMTIDIG og mindst 28 dage før hun begynder at tage behandlingsmedicin. FCBP skal også acceptere igangværende graviditetstest. Mænd skal acceptere at bruge latexkondom under seksuel kontakt med en FCBP, selvom de har fået foretaget en vasektomi. Alle forsøgspersoner skal mindst hver 28. dag rådgives om forholdsregler vedrørende graviditet og risici for føtal eksponering. Præventionsforanstaltninger bør fortsættes i 3 måneder efter behandlingens afslutning.

• En FCBP (kvinde i den fødedygtige alder) er en seksuelt moden kvinde, som ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder

  11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore mindre end eller lig med 2

  12. Deltageren skal have modtaget mindst 3 linjers forudgående behandling for MM, inklusive regimer, der indeholdt en proteasomhæmmer, lenalidomid og glukokortikosteroider

  13. Deltageren har i øjeblikket dokumenteret progressiv MM pr. IMWG-kriterier

  14. Forsøgspersonen skal være ≥ 18 år

  15. Forsøgsperson skal frivilligt underskrive og datere et informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Deltageren har en historie med intolerance over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne
2. Deltageren har en af ​​følgende tilstande: amyloidose, POEMS syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer), kendt human immundefekt virus (HIV) infektion, aktiv hepatitis B eller C infektion baseret på blod screen tests, signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder ukontrolleret angina, svær eller ukontrolleret arytmi, nyligt myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse større end eller lig med 3, større operation inden for 4 uger før screening, akutte infektioner kræver parenteral behandling (antibiotikum, svampedræbende eller antiviralt) inden for 14 dage før screening, perifer neuropati større end eller lig med grad 3 eller større end eller lig med grad 2 med smerter inden for 2 uger før screening, ukontrolleret diabetes eller ukontrolleret hypertension inden for 14 dage før screening, enhver anden medicinsk tilstand, der efter investigatorens mening ville have en negativ indvirkning på deltagerens deltagelse i undersøgelsen
3. Deltageren har en historie med andre aktive maligniteter, herunder myelodysplastisk syndrom (MDS), inden for de sidste 3 år forud for studiestart, med følgende undtagelser: tidligere malignitet uden tegn på sygdom begrænset og kirurgisk resekeret (eller behandlet med andre modaliteter) med kurativ hensigt og vil sandsynligvis ikke påvirke overlevelse i løbet af undersøgelsen
4. Hvis deltageren har haft tidligere allogen stamcelletransplantation (SCT), har deltageren tegn på igangværende graft-versus-host-sygdom (GvHD)
5. Deltagere, der er gravide eller ammer
6. Deltagere med overfølsomhed over for enhver undersøgelsesmedicin og/eller deres hjælpestoffer
7. Behandling med et anti-CD38-antistof (daratumumab eller isatuximab) inden for de sidste seks måneder
8. Behandling med et anti-CD38-antistof (daratumumab eller isatuximab), alene eller i kombination, uden at opnå den bedste respons på mindst en MR
9. Behandling med venetoclax
10. Deltagere, der er refraktære over for anti-CD38-antistofbehandling [dvs. sygdomsprogression (dvs. PD, pr. IMWG-kriterier), mens du modtager en CD38 MoAb eller inden for 60 dage efter behandling (PD efter 60 dage efter CD38 MoAb-behandling er tilladt)]

11. Behandling med et af følgende inden for 7 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet:

    1. Steroidterapi til anti-neoplastisk hensigt
    2. Moderate eller stærke cytochrom P450 3A (CYP3A) hæmmere eller inducere

12. Administration eller indtagelse af et eller flere af følgende inden for 3 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet:

    d. Grapefrugt eller grapefrugtprodukter e. Sevilla-appelsiner (herunder marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) f. Stjernefrugt

13. Yderligere forudgående og samtidig behandling udelukket og advarende medicin:

    c. Udelukket: i. Anticancerterapier, herunder kemoterapi, strålebehandling eller anden undersøgelsesterapi, inklusive målrettede småmolekylære midler: Udelukket 5 halveringstider før første dosis og under venetoclax-administration ii. Biologiske midler (f.eks. monoklonale antistoffer) til anti-neoplastiske formål: Udelukket 28 dage før første dosis og under administration af venetoclax

    d. Advarsel under undersøgelsen: i. Stærke og moderate CYP3A-hæmmere: Udelukkes under opstartsfasen og overvej alternativ medicin. Hvis forsøgspersonen kræver brug af disse medikamenter i den kohorte-angivne dosis, skal du bruge med forsigtighed og reducere venetoclax-dosis med 50 % for moderate inhibitorer og mindst 75 % for stærke inhibitorer under samtidig administration. Efter seponering af CYP3A-hæmmer, vent i 2 til 3 dage, før venetoclax-dosis øges tilbage til den initiale vedligeholdelses-/måldosis.

    ii. Stærke og moderate CYP3A-inducere: Udelukkes under opstartsfasen og overvej alternativ medicin. Hvis forsøgspersonen kræver brug af disse medikamenter i den kohorte-angivne dosis, skal du bruge den med forsigtighed og kontakte AbbVie medicinske monitor for vejledning.

    iii. Yderligere: Warfarin, P-gp-substrater, BCRP-substrater, OATP1B1/1B3-substrater, P-gp-hæmmere, BCRP-hæmmere