Um estudo de Venetoclax em combinação com isatuximabe e dexametasona para mieloma múltiplo recidivante/refratário

Critério de inclusão:

1. Ter um diagnóstico de MM com base nos critérios padrão a seguir, ambos os critérios aeb devem ser atendidos:

c. Células plasmáticas BM clonais ≥ 10% ou plasmocitoma ósseo ou extramedular comprovado por biópsia

d. Qualquer ou mais dos seguintes eventos definidores de mieloma: i. Evidência de danos a órgãos-alvo que podem ser atribuídos ao distúrbio proliferativo de células plasmáticas subjacente, especificamente:

1. Hipercalcemia: cálcio sérico >2,75 mmol/L (>11 mg/dL) ou >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superior ao limite superior do normal
2. Insuficiência renal: depuração de creatinina < 40mL/min ou creatinina sérica > 177 mmol/L (> 2mg/dL)
3. Anemia: valor de hemoglobina >2 g/dL abaixo do limite inferior do normal ou valor de hemoglobina <10 g/dL
4. Lesões ósseas: uma ou mais lesões osteolíticas na radiografia esquelética, TC ou PET-CT ii. Porcentagem clonal de plasmócitos BM > 60% iii. Envolvidos: proporção de SFLC não envolvido >100 (o nível de FLC envolvido deve ser >100 mg/L) iv. > 1 lesão focal em estudos de ressonância magnética (pelo menos 5 mm de tamanho)

2. Mostrar o t(11;14), confirmado por FISH ou análise citogenética, a ser realizado 28 dias antes da linha de base. Se realizado há mais de 28 dias, deve ser repetido a critério do investigador

3. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10/L

4. Contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L

5. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL nos 21 dias anteriores à inscrição.

6. Depuração de creatinina calculada ou medida (CrCl) de ≥ 30 mL/minuto conforme calculado pelo método Cockcroft-Gault

7. Níveis de bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL (níveis normais)

8. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2 x ULN

9. Potássio sérico dentro da faixa normal

10. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP)† devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com uma sensibilidade de pelo menos 25 mUI/mL dentro de 10 a 14 dias antes e novamente dentro de 24 horas após o início e devem se comprometer com a abstinência contínua de relações heterossexuais ou usar métodos contraceptivos aceitáveis, um método altamente eficaz e um método adicional eficaz AO MESMO TEMPO, e pelo menos 28 dias antes de ela começar a tomar os medicamentos do tratamento. O FCBP também deve concordar com os testes de gravidez contínuos. Os homens devem concordar em usar preservativo de látex durante o contato sexual com um FCBP, mesmo que tenham feito vasectomia. Todos os indivíduos devem ser aconselhados no mínimo a cada 28 dias sobre precauções na gravidez e riscos de exposição fetal. As medidas contraceptivas devem ser continuadas durante 3 meses após a conclusão do tratamento.

• Uma FCBP (mulher com potencial para engravidar) é uma mulher sexualmente madura que não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores

  11. Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2

  12. O participante deve ter recebido pelo menos 3 linhas de tratamento prévio para MM, incluindo regimes que continham um inibidor de proteassoma, lenalidomida e glicocorticosteróides

  13. O participante atualmente documentou MM progressivo de acordo com os critérios do IMWG

  14. O sujeito deve ter ≥ 18 anos de idade

  15. O sujeito deve assinar e datar voluntariamente um consentimento informado

Critério de exclusão:

1. O participante tem histórico de intolerância a qualquer um dos medicamentos do estudo
2. O participante tem qualquer uma das seguintes condições: amiloidose, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas), infecção viral conhecida por imunodeficiência humana (HIV), infecção ativa por hepatite B ou C com base em exames de sangue, doenças cardiovasculares significativas doença, incluindo angina não controlada, arritmia grave ou não controlada, infarto do miocárdio recente dentro de 6 meses após a triagem ou insuficiência cardíaca congestiva Classe da New York Heart Association (NYHA) maior ou igual a 3, cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da triagem, infecções agudas necessitando de terapia parenteral (antibiótico, antifúngico ou antiviral) nos 14 dias anteriores à triagem, neuropatia periférica maior ou igual ao Grau 3 ou maior ou igual ao Grau 2 com dor nas 2 semanas anteriores à triagem, diabetes não controlada ou hipertensão não controlada dentro 14 dias antes da triagem, qualquer outra condição médica que, na opinião do Investigador, possa afetar adversamente a participação do participante no estudo
3. O participante tem histórico de outras doenças malignas ativas, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD), nos últimos 3 anos antes da entrada no estudo, com as seguintes exceções: malignidade anterior sem evidência de doença confinada e ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa e improvável de impactar a sobrevivência durante a duração do estudo
4. Se o participante já teve transplante alogênico de células-tronco (SCT), o participante tem evidência de doença do enxerto contra hospedeiro (GvHD) em andamento
5. Participantes que estão grávidas ou amamentando
6. Participantes com hipersensibilidade a qualquer medicamento do estudo e/ou seus excipientes
7. Tratamento com anticorpo anti-CD38 (daratumumabe ou isatuximabe) nos últimos seis meses
8. Tratamento com um anticorpo anti-CD38 (daratumumabe ou isatuximabe), isoladamente ou em combinação, sem atingir a melhor resposta de pelo menos uma RM
9. Tratamento com venetoclax
10. Participantes que são refratários ao tratamento com anticorpos anti-CD38 [ou seja, progressão da doença (isto é, DP, de acordo com os critérios do IMWG) enquanto recebe um MoAb CD38 ou dentro de 60 dias de tratamento (PD após 60 dias após o tratamento com MoAb CD38 é permitido)]

11. Tratamento com qualquer um dos seguintes 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

    1. Terapia com esteróides para intenção antineoplásica
    2. Inibidores ou indutores moderados ou fortes do citocromo P450 3A (CYP3A)

12. Administração ou consumo de qualquer um dos seguintes dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo:

    d. Toranja ou produtos de toranja e. Laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) f. Carambola

13. Terapia adicional prévia e concomitante excluída e medicamentos preventivos:

    c. Excluído: eu. Terapias anticâncer, incluindo quimioterapia, radioterapia ou outra terapia experimental, incluindo agentes direcionados de pequenas moléculas: Excluídos 5 meias-vidas antes da primeira dose e durante a administração de venetoclax ii. Agentes biológicos (por exemplo, anticorpos monoclonais) para intenção antineoplásica: Excluídos 28 dias antes da primeira dose e durante a administração de venetoclax

    d. Cautela durante o estudo: i. Inibidores fortes e moderados do CYP3A: Excluir durante a fase de aceleração e considerar medicamentos alternativos. Se o indivíduo necessitar do uso desses medicamentos na dose designada da coorte, use com cautela e reduza a dose de venetoclax em 50% para inibidores moderados e pelo menos 75% para inibidores fortes durante a coadministração. Após a descontinuação do inibidor do CYP3A, aguarde 2 a 3 dias antes que a dose de venetoclax seja aumentada de volta à dose inicial de manutenção/alvo.

    ii. Indutores fortes e moderados do CYP3A: Excluir durante a fase de aceleração e considerar medicamentos alternativos. Se o indivíduo necessitar do uso desses medicamentos na dose designada da coorte, use com cautela e entre em contato com o monitor médico da AbbVie para obter orientação.

    iii. Adicional: varfarina, substratos da gp-P, substratos de BCRP, substratos de OATP1B1/1B3, inibidores da gp-P, inibidores de BCRP