Badanie dotyczące stosowania wenetoklaksu w skojarzeniu z izatuksymabem i deksametazonem w leczeniu nawrotowego/opornego na leczenie szpiczaka mnogiego

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznać MM w oparciu o następujące standardowe kryteria; muszą być spełnione oba kryteria a i b:

C. Klonalne komórki plazmatyczne BM ≥ 10% lub potwierdzony biopsją plazmocytoma kostny lub pozaszpikowy

D. Którekolwiek lub więcej z następujących zdarzeń definiujących szpiczaka: Dowody na uszkodzenie narządów końcowych, które można przypisać podstawowemu zaburzeniu proliferacji komórek plazmatycznych, w szczególności:

1. Hiperkalcemia: wapń w surowicy >2,75 mmol/l (>11 mg/dl) lub >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) wyższy niż górna granica normy
2. Niewydolność nerek: klirens kreatyniny < 40 ml/min lub kreatynina w surowicy > 177 mmol/l (> 2 mg/dl)
3. Niedokrwistość: wartość hemoglobiny >2 g/dl poniżej dolnej granicy normy lub wartość hemoglobiny <10 g/dl
4. Zmiany kostne: jedna lub więcej zmian osteolitycznych w badaniu radiograficznym szkieletu, tomografii komputerowej lub PET-CT ii. Procent klonalnych komórek plazmatycznych BM > 60% iii. Zaangażowany: niezaangażowany współczynnik SFLC > 100 (poziom zaangażowanego FLC musi wynosić > 100 mg/l) iv. > 1 zmiana ogniskowa w badaniu MRI (wielkość co najmniej 5 mm)

2. Pokaż t(11;14), potwierdzone metodą FISH lub analizą cytogenetyczną, które należy wykonać w ciągu 28 dni przed wartością wyjściową. Jeżeli badanie przeprowadzono wcześniej niż 28 dni wcześniej, należy je powtórzyć według uznania badacza

3. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 10/l

4. Liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/l

5. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL w ciągu 21 dni przed włączeniem.

6. Obliczony lub zmierzony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min, obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta

7. Poziom bilirubiny całkowitej ≤ 2,0 mg/dL (poziom prawidłowy)

8. AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2 x GGN

9. Potas w surowicy w granicach normy

10. Kobieta w wieku rozrodczym (FCBP)† musi mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu o czułości co najmniej 25 mIU/ml w ciągu 10–14 dni przed i ponownie w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia oraz musi albo zobowiązać się do dalszej abstynencji od stosunku heteroseksualnego lub zastosować dopuszczalne metody antykoncepcji, jedną wysoce skuteczną metodę i jedną dodatkową skuteczną metodę W TYM SAMYM CZASIE i co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania leków leczniczych. FCBP musi także wyrazić zgodę na ciągłe przeprowadzanie testów ciążowych. Mężczyźni muszą zgodzić się na używanie lateksowej prezerwatywy podczas kontaktów seksualnych z FCBP, nawet jeśli przeszli wazektomię. Co najmniej co 28 dni wszystkie uczestniczki należy poinformować o środkach ostrożności w czasie ciąży i ryzyku narażenia płodu. Stosowanie antykoncepcji należy kontynuować przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

• FCBP (kobieta w wieku rozrodczym) to dojrzała płciowo kobieta, która nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub nie była naturalnie pomenopauzalna przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. nie miała miesiączki w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy

  11. Wynik wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mniejszy lub równy 2

  12. Uczestnik musiał wcześniej otrzymać co najmniej 3 linie leczenia MM, w tym schematy zawierające inhibitor proteasomu, lenalidomid i glikokortykosteroidy

  13. Uczestnik posiada obecnie udokumentowane postępujące MM zgodnie z kryteriami IMWG

  14. Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat

  15. Uczestnik musi dobrowolnie podpisać i opatrzyć datą świadomą zgodę

Kryteria wyłączenia:

1. U uczestnika występowała nietolerancja któregokolwiek z badanych leków
2. U uczestnika występuje którykolwiek z poniższych stanów: amyloidoza, zespół POEMS (polineuropatia, powiększenie narządów, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne), zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C na podstawie badań przesiewowych krwi, istotne zmiany sercowo-naczyniowe choroba, w tym niekontrolowana dławica piersiowa, ciężka lub niekontrolowana arytmia, niedawny zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub zastoinowa niewydolność serca Klasa większa lub równa 3 według New York Heart Association (NYHA), poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, ostre infekcje wymagające leczenia pozajelitowego (antybiotykami, lekami przeciwgrzybiczymi lub przeciwwirusowymi) w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym, neuropatia obwodowa stopnia 3. lub większego lub równa stopniowi 2. z bólem w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym, niekontrolowana cukrzyca lub niekontrolowane nadciśnienie w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym, wszelkie inne schorzenia, które w opinii Badacza mogłyby niekorzystnie wpłynąć na udział uczestnika w badaniu
3. U uczestnika w przeszłości występowały inne aktywne nowotwory złośliwe, w tym zespół mielodysplastyczny (MDS), w ciągu ostatnich 3 lat przed włączeniem do badania, z następującymi wyjątkami: przebyty nowotwór złośliwy bez cech choroby, ograniczenie leczenia chirurgicznego (lub leczenie innymi metodami) za pomocą celu leczniczego i jest mało prawdopodobne, aby wpływał na przeżycie w czasie trwania badania
4. Jeśli uczestnik miał wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (SCT), uczestnik ma dowody na trwającą chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD)
5. Uczestniczki w ciąży lub karmiące piersią
6. Uczestnicy z nadwrażliwością na jakikolwiek badany lek i/lub jego substancję pomocniczą
7. Leczenie przeciwciałem anty-CD38 (daratumumab lub izatuksymab) w ciągu ostatnich sześciu miesięcy
8. Leczenie przeciwciałem anty-CD38 (daratumumab lub izatuksymab), samodzielnie lub w skojarzeniu, bez uzyskania najlepszej odpowiedzi wynoszącej co najmniej MR
9. Leczenie wenetoklaksem
10. Uczestnicy oporni na leczenie przeciwciałami anty-CD38 [tj. progresja choroby (tj. PD, według kryteriów IMWG) w trakcie otrzymywania CD38 MoAb lub w ciągu 60 dni od leczenia (dopuszczalna jest PD po 60 dniach od leczenia CD38 MoAb)]

11. Leczenie którymkolwiek z poniższych środków w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku:

    1. Terapia sterydowa w celach przeciwnowotworowych
    2. Umiarkowane lub silne inhibitory lub induktory cytochromu P450 3A (CYP3A).

12. Podanie lub spożycie któregokolwiek z poniższych produktów w ciągu 3 dni przed pierwszą dawką badanego leku:

    D. Grejpfruty lub produkty grejpfrutowe, np. Pomarańcze sewilskie (w tym marmolada zawierająca pomarańcze sewilskie) f. Gwiezdny owoc

13. Wykluczone dodatkowe wcześniejsze i jednoczesne leczenie oraz leki ostrzegawcze:

    C. Wyłączone: Terapie przeciwnowotworowe, w tym chemioterapia, radioterapia lub inna terapia eksperymentalna, w tym ukierunkowane środki drobnocząsteczkowe: wykluczono 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką i podczas podawania wenetoklaksu ii. Czynniki biologiczne (np. przeciwciała monoklonalne) o działaniu przeciwnowotworowym: wykluczone 28 dni przed pierwszą dawką i podczas podawania wenetoklaksu

    D. Zachowaj ostrożność podczas badania: Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A: Wykluczyć je w fazie początkowej i rozważyć alternatywne leki. Jeśli pacjent wymaga stosowania tych leków w dawce wyznaczonej dla kohorty, należy zachować ostrożność i zmniejszyć dawkę wenetoklaksu o 50% w przypadku umiarkowanych inhibitorów i co najmniej 75% w przypadku silnych inhibitorów podczas jednoczesnego podawania. Po odstawieniu inhibitora CYP3A należy odczekać 2 do 3 dni, zanim dawka wenetoklaksu zostanie ponownie zwiększona do początkowej dawki podtrzymującej/docelowej.

    II. Silne i umiarkowane induktory CYP3A: wykluczyć w fazie początkowej i rozważyć alternatywne leki. Jeśli pacjent wymaga stosowania tych leków w dawce wyznaczonej dla kohorty, należy zachować ostrożność i skontaktować się z monitorem medycznym AbbVie w celu uzyskania wskazówek.

    iii. Dodatkowo: Warfaryna, substraty P-gp, substraty BCRP, substraty OATP1B1/1B3, inhibitory P-gp, inhibitory BCRP