Uno studio su Venetoclax in combinazione con isatuximab e desametasone nel mieloma multiplo recidivante/refrattario

Criterio di inclusione:

1. Avere una diagnosi di MM basata sui criteri standard come segue, entrambi i criteri a e b devono essere soddisfatti:

C. Plasmacellule midollare clonali ≥ 10% o plasmocitoma osseo o extramidollare accertato tramite biopsia

D. Uno o più dei seguenti eventi che definiscono il mieloma: i. Evidenza di danno agli organi terminali che può essere attribuito al sottostante disturbo proliferativo delle plasmacellule, in particolare:

1. Ipercalcemia: calcio sierico >2,75 mmol/L (>11 mg/dL) o >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superiore al limite superiore della norma
2. Insufficienza renale: clearance della creatinina < 40 ml/min o creatinina sierica > 177 mmol/l (> 2 mg/dl)
3. Anemia: valore di emoglobina >2 g/dl inferiore al limite inferiore della norma o valore di emoglobina <10 g/dl
4. Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, TC o PET-CT ii. Percentuale clonale di plasmacellule BM > 60% iii. Coinvolti: rapporto SFLC non coinvolti >100 (il livello di FLC coinvolto deve essere >100 mg/L) iv. > 1 lesione focale negli studi MRI (dimensione di almeno 5 mm)

2. Mostrare la t(11;14), confermata mediante FISH o analisi citogenetica, da eseguire entro 28 giorni prima del basale. Se eseguito più di 28 giorni prima, deve essere ripetuto a discrezione dello sperimentatore

3. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10/L

4. Conta piastrinica ≥ 75 x 109/L

5. Emoglobina ≥ 8,0 g/dL entro 21 giorni prima dell'arruolamento.

6. Clearance della creatinina (CrCl) calcolata o misurata pari a ≥ 30 mL/minuto calcolata con il metodo Cockcroft-Gault

7. Livelli di bilirubina totale ≤ 2,0 mg/dL (livelli normali)

8. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2 x ULN

9. Potassio sierico entro il range normale

10. Le donne in età fertile (FCBP)† devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 10 - 14 giorni prima e di nuovo entro 24 ore dall'inizio e devono impegnarsi a continuare l'astinenza da rapporti eterosessuali o utilizzare metodi contraccettivi accettabili, un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo ALLO STESSO TEMPO e almeno 28 giorni prima di iniziare l'assunzione di farmaci terapeutici. L'FCBP deve anche accettare di continuare i test di gravidanza. Gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante i rapporti sessuali con una FCBP, anche se hanno subito una vasectomia. Tutti i soggetti devono essere informati almeno ogni 28 giorni sulle precauzioni per la gravidanza e sui rischi di esposizione del feto. Le misure contraccettive devono essere continuate per 3 mesi dopo il completamento del trattamento.

• Una FCBP (donna in età fertile) è una donna sessualmente matura che non ha subito un'isterectomia o un'ovariectomia bilaterale; o non è stata in postmenopausa naturale per almeno 24 mesi consecutivi (vale a dire, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi

  11. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2

  12. Il partecipante deve aver ricevuto almeno 3 linee di trattamento precedente per il MM, inclusi regimi che contenevano un inibitore del proteasoma, lenalidomide e glucocorticosteroidi

  13. Il partecipante ha attualmente documentato il MM progressivo secondo i criteri IMWG

  14. Il soggetto deve avere un'età ≥ 18 anni

  15. Il soggetto deve firmare e datare volontariamente un consenso informato

Criteri di esclusione:

1. Il partecipante ha una storia di intollerabilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio
2. Il partecipante presenta una delle seguenti condizioni: amiloidosi, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee), infezione virale da immunodeficienza umana nota (HIV), infezione attiva da epatite B o C basata su esami del sangue, disturbi cardiovascolari significativi malattia, inclusa angina non controllata, aritmia grave o non controllata, recente infarto miocardico entro 6 mesi dallo screening o insufficienza cardiaca congestizia Classe New York Heart Association (NYHA) maggiore o uguale a 3, intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dello screening, infezioni acute che richiedono terapia parenterale (antibiotica, antifungina o antivirale) entro 14 giorni prima dello screening, neuropatia periferica maggiore o uguale al grado 3 o maggiore o uguale al grado 2 con dolore entro 2 settimane prima dello screening, diabete non controllato o ipertensione non controllata entro 14 giorni prima dello screening, qualsiasi altra condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe influenzare negativamente la partecipazione del partecipante allo studio
3. Il partecipante ha una storia di altri tumori maligni attivi, inclusa la sindrome mielodisplastica (MDS), negli ultimi 3 anni prima dell'ingresso nello studio, con le seguenti eccezioni: precedente tumore maligno senza evidenza di malattia confinato e resecato chirurgicamente (o trattato con altre modalità) con intento curativo ed è improbabile che incida sulla sopravvivenza durante la durata dello studio
4. Se il partecipante ha avuto un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche (SCT), il partecipante ha evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) in corso
5. Partecipanti in gravidanza o in allattamento
6. Partecipanti con ipersensibilità a qualsiasi farmaco in studio e/o ai loro eccipienti
7. Trattamento con un anticorpo anti-CD38 (daratumumab o isatuximab) negli ultimi sei mesi
8. Trattamento con un anticorpo anti-CD38 (daratumumab o isatuximab), da solo o in combinazione, senza ottenere una risposta migliore pari ad almeno una MR
9. Trattamento con venetoclax
10. I partecipanti refrattari al trattamento con anticorpi anti-CD38 [es. progressione della malattia (cioè PD, secondo i criteri IMWG) durante il trattamento con un MoAb CD38 o entro 60 giorni dal trattamento (è consentita la PD dopo 60 giorni dal trattamento con MoAb CD38)]

11. Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti farmaci entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio:

    1. Terapia steroidea a scopo antineoplastico
    2. Inibitori o induttori moderati o forti del citocromo P450 3A (CYP3A).

12. Somministrazione o consumo di uno dei seguenti prodotti entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio:

    D. Pompelmo o prodotti a base di pompelmo e. Arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) f. Frutto stellato

13. Escluse ulteriori terapie precedenti e concomitanti e farmaci cautelativi:

    C. Escluso: i. Terapie antitumorali tra cui chemioterapia, radioterapia o altre terapie sperimentali, compresi agenti mirati a piccole molecole: escluse 5 emivite prima della prima dose e durante la somministrazione di venetoclax ii. Agenti biologici (ad es. anticorpi monoclonali) con intento antineoplastico: esclusi 28 giorni prima della prima dose e durante la somministrazione di venetoclax

    D. Cautela durante lo studio: i. Inibitori forti e moderati del CYP3A: escludere durante la fase di ramp-up e considerare farmaci alternativi. Se il soggetto richiede l'uso di questi farmaci alla dose designata per la coorte, usarli con cautela e ridurre la dose di venetoclax del 50% per gli inibitori moderati e almeno del 75% per gli inibitori forti durante la co-somministrazione. Dopo l'interruzione dell'inibitore del CYP3A, attendere 2 o 3 giorni prima che la dose di venetoclax venga aumentata nuovamente alla dose iniziale di mantenimento/target.

    ii. Induttori forti e moderati del CYP3A: escludere durante la fase di ramp-up e considerare farmaci alternativi. Se il soggetto richiede l'uso di questi farmaci alla dose designata per la coorte, usarli con cautela e contattare il monitor medico AbbVie per indicazioni.

    iii. Ulteriori: Warfarin, substrati della P-gp, substrati della BCRP, substrati dell'OATP1B1/1B3, inibitori della P-gp, inibitori della BCRP