Eine Studie zu Venetoclax in Kombination mit Isatuximab und Dexamethason bei rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Lassen Sie sich eine MM-Diagnose auf der Grundlage der folgenden Standardkriterien stellen; beide Kriterien a und b müssen erfüllt sein:

C. Klonale BM-Plasmazellen ≥ 10 % oder durch Biopsie nachgewiesenes knöchernes oder extramedulläres Plasmozytom

D. Eines oder mehrere der folgenden Myelom-definierenden Ereignisse: i. Hinweise auf eine Endorganschädigung, die auf die zugrunde liegende Störung der Plasmazellproliferation zurückzuführen ist, insbesondere:

1. Hyperkalzämie: Serumkalzium >2,75 mmol/L (>11 mg/dl) oder >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) höher als die Obergrenze des Normalwerts
2. Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance < 40 ml/min oder Serumkreatinin > 177 mmol/L (> 2 mg/dl)
3. Anämie: Hämoglobinwert >2 g/dl unter der unteren Normgrenze oder Hämoglobinwert <10 g/dl
4. Knochenläsionen: eine oder mehrere osteolytische Läsionen in der Skelettradiographie, CT oder PET-CT ii. Anteil klonaler BM-Plasmazellen > 60 % iii. Beteiligt: ​​unbeteiligtes SFLC-Verhältnis > 100 (beteiligter FLC-Gehalt muss > 100 mg/L sein) iv. > 1 fokale Läsion bei MRT-Untersuchungen (mindestens 5 mm groß)

2. Zeigen Sie den durch FISH oder zytogenetische Analyse bestätigten t(11;14) an, der innerhalb von 28 Tagen vor dem Ausgangswert durchgeführt werden soll. Wenn die Durchführung mehr als 28 Tage zurückliegt, sollte sie nach Ermessen des Prüfarztes wiederholt werden

3. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10/L

4. Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l

5. Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung.

6. Berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance (CrCl) von ≥ 30 ml/Minute, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode

7. Gesamtbilirubinspiegel ≤ 2,0 mg/dl (normale Werte)

8. AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2 x ULN

9. Serumkalium im normalen Bereich

10. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP)† müssen einen negativen Serum- oder Urinschwangerschaftstest mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml innerhalb von 10 bis 14 Tagen vor und erneut innerhalb von 24 Stunden nach Beginn haben und sich entweder zu einer fortgesetzten Abstinenz verpflichten Heterosexuellen Verkehr zu unterlassen oder akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden, eine hochwirksame Methode und eine zusätzliche wirksame Methode GLEICHZEITIG anzuwenden und mindestens 28 Tage, bevor sie mit der Einnahme von Behandlungsmedikamenten beginnt. FCBP muss auch laufenden Schwangerschaftstests zustimmen. Männer müssen der Verwendung eines Latexkondoms beim sexuellen Kontakt mit einem FCBP zustimmen, auch wenn sie sich einer Vasektomie unterzogen haben. Alle Probanden müssen mindestens alle 28 Tage über Schwangerschaftsvorkehrungen und Risiken einer fetalen Exposition aufgeklärt werden. Empfängnisverhütungsmaßnahmen sollten nach Abschluss der Behandlung 3 Monate lang fortgesetzt werden.

• Eine FCBP (Frau im gebärfähigen Alter) ist eine geschlechtsreife Frau, die sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat; oder seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation hatte).

  11. Leistungsbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2

  12. Der Teilnehmer muss zuvor mindestens drei Behandlungslinien für MM erhalten haben, einschließlich Therapien, die einen Proteasom-Inhibitor, Lenalidomid und Glukokortikosteroide enthielten

  13. Der Teilnehmer verfügt derzeit über dokumentiertes progressives MM gemäß IMWG-Kriterien

  14. Der Proband muss ≥ 18 Jahre alt sein

  15. Der Proband muss freiwillig eine Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren

Ausschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer hatte in der Vergangenheit eine Unverträglichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente
2. Der Teilnehmer hat eine der folgenden Erkrankungen: Amyloidose, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen), bekannte HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus), aktive Hepatitis B- oder C-Infektion basierend auf Blutuntersuchungen, erhebliche Herz-Kreislauf-Erkrankungen Krankheit, einschließlich unkontrollierter Angina pectoris, schwerer oder unkontrollierter Arrhythmie, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder kongestive Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse größer oder gleich 3, größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening, akute Infektionen Erfordernis einer parenteralen Therapie (Antibiotikum, Antimykotikum oder antivirales Mittel) innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening, periphere Neuropathie größer oder gleich Grad 3 oder größer oder gleich Grad 2 mit Schmerzen innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening, unkontrollierter Diabetes oder unkontrollierter Bluthochdruck innerhalb 14 Tage vor dem Screening jede andere Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie beeinträchtigen würde
3. Der Teilnehmer hat in den letzten 3 Jahren vor Studienbeginn eine Vorgeschichte anderer aktiver bösartiger Erkrankungen, einschließlich des myelodysplastischen Syndroms (MDS), mit den folgenden Ausnahmen: frühere bösartige Erkrankungen ohne Anzeichen einer Erkrankung, die eingegrenzt und chirurgisch entfernt (oder mit anderen Modalitäten behandelt) wurden Es besteht keine heilende Absicht und es ist unwahrscheinlich, dass es während der Dauer der Studie Auswirkungen auf das Überleben hat
4. Wenn der Teilnehmer zuvor eine allogene Stammzelltransplantation (SCT) hatte, hat der Teilnehmer Hinweise auf eine anhaltende Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD).
5. Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen
6. Teilnehmer mit Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente und/oder deren Hilfsstoffe
7. Behandlung mit einem Anti-CD38-Antikörper (Daratumumab oder Isatuximab) innerhalb der letzten sechs Monate
8. Behandlung mit einem Anti-CD38-Antikörper (Daratumumab oder Isatuximab), allein oder in Kombination, ohne dass eine optimale Reaktion von mindestens einem MR erreicht wird
9. Behandlung mit Venetoclax
10. Teilnehmer, die auf eine Behandlung mit Anti-CD38-Antikörpern nicht ansprechen [d. h. Krankheitsprogression (d. h. PD, gemäß IMWG-Kriterien) während der Behandlung mit einem CD38-MoAb oder innerhalb von 60 Tagen nach der Behandlung (PD nach 60 Tagen, nachdem die Behandlung mit CD38-MoAb zulässig ist)]

11. Behandlung mit einem der folgenden Mittel innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    1. Steroidtherapie für antineoplastische Zwecke
    2. Mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A (CYP3A).

12. Verabreichung oder Konsum einer der folgenden Substanzen innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    D. Grapefruit oder Grapefruitprodukte z. Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) f. Sternfrucht

13. Zusätzliche Vor- und Begleittherapie ausgeschlossen und Vorsichtsmedikamente:

    C. Ausgeschlossen: i. Krebstherapien, einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie oder andere Prüftherapien, einschließlich zielgerichteter niedermolekularer Wirkstoffe: Ausgeschlossen sind 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis und während der gesamten Venetoclax-Verabreichung ii. Biologische Wirkstoffe (z. B. monoklonale Antikörper) für antineoplastische Zwecke: Ausgeschlossen 28 Tage vor der ersten Dosis und während der gesamten Venetoclax-Verabreichung

    D. Vorsicht während der Studie: i. Starke und mäßige CYP3A-Inhibitoren: Während der Anlaufphase ausschließen und alternative Medikamente in Betracht ziehen. Wenn der Patient die Einnahme dieser Medikamente in der für die Kohorte vorgesehenen Dosis benötigt, wenden Sie diese mit Vorsicht an und reduzieren Sie die Venetoclax-Dosis bei mäßigen Inhibitoren um 50 % und bei starken Inhibitoren um mindestens 75 % bei gleichzeitiger Anwendung. Warten Sie nach Absetzen des CYP3A-Hemmers 2 bis 3 Tage, bevor die Venetoclax-Dosis wieder auf die anfängliche Erhaltungsdosis/Zieldosis erhöht wird.

    ii. Starke und mäßige CYP3A-Induktoren: Während der Anlaufphase ausschließen und alternative Medikamente in Betracht ziehen. Wenn der Patient die Einnahme dieser Medikamente in der für die Kohorte vorgesehenen Dosis benötigt, wenden Sie diese mit Vorsicht an und wenden Sie sich an den medizinischen Monitor von AbbVie, um weitere Informationen zu erhalten.

    iii. Zusätzlich: Warfarin, P-gp-Substrate, BCRP-Substrate, OATP1B1/1B3-Substrate, P-gp-Inhibitoren, BCRP-Inhibitoren