Исследование венетоклакса в комбинации с изатуксимабом и дексаметазоном при рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломе

Критерии включения:

1. Иметь диагноз ММ на основании следующих стандартных критериев, при этом должны соблюдаться оба критерия a и b:

в. Клональные плазматические клетки BM ≥ 10% или подтвержденная биопсией костная или экстрамедуллярная плазмоцитома

д. Любое или несколько из следующих событий, определяющих миелому: i. Доказательства повреждения органов-мишеней, которые можно отнести к основному пролиферативному заболеванию плазматических клеток, а именно:

1. Гиперкальциемия: кальций в сыворотке >2,75 ммоль/л (>11 мг/дл) или >0,25 ммоль/л (>1 мг/дл) выше верхней границы нормы.
2. Почечная недостаточность: клиренс креатинина < 40 мл/мин или креатинин сыворотки > 177 ммоль/л (> 2 мг/дл)
3. Анемия: уровень гемоглобина >2 г/дл ниже нижней границы нормы или уровень гемоглобина <10 г/дл.
4. Поражения костей: одно или несколько остеолитических поражений на рентгенографии скелета, КТ или ПЭТ-КТ ii. Процент клональных плазматических клеток BM > 60% iii. Вовлеченные: коэффициент невовлеченных SFLC >100 (уровень вовлеченных FLC должен быть >100 мг/л) iv. > 1 очаговое поражение на МРТ-исследованиях (размером не менее 5 мм)

2. Покажите t(11;14), подтвержденное FISH или цитогенетическим анализом, который должен быть выполнен в течение 28 дней до исходного уровня. Если исследование выполнено более чем за 28 дней до этого, его следует повторить по усмотрению исследователя.

3. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 х 10/л.

4. Количество тромбоцитов ≥ 75 x 109/л.

5. Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл в течение 21 дня до включения в исследование.

6. Расчетный или измеренный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта.

7. Уровень общего билирубина ≤ 2,0 мг/дл (нормальный уровень).

8. АСТ (СГОТ) и АЛТ (СГПТ) ≤ 2 x ВГН.

9. Калий сыворотки в пределах нормы.

10. Женщина детородного возраста (FCBP)† должна иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в течение 10–14 дней до начала и снова в течение 24 часов после начала и должна либо взять на себя обязательство продолжать воздержание. от гетеросексуального полового акта или использовать приемлемые методы контроля над рождаемостью, один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод ОДНОВРЕМЕННО и не менее чем за 28 дней до начала приема лечебных препаратов. FCBP также должен согласиться на постоянное тестирование на беременность. Мужчины должны согласиться использовать латексный презерватив во время сексуального контакта с FCBP, даже если им была сделана вазэктомия. Все субъекты должны получать консультации как минимум каждые 28 дней о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод. Меры контрацепции следует продолжать в течение 3 месяцев после завершения лечения.

• FCBP (женщина детородного возраста) — это половозрелая женщина, не перенесшая гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию; или у вас не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у вас были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).

  11. Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равна 2.

  12. Участник должен был получить как минимум 3 линии предшествующего лечения ММ, включая схемы, содержащие ингибитор протеасом, леналидомид и глюкокортикостероиды.

  13. В настоящее время участник имеет документально подтвержденное прогрессирование ММ в соответствии с критериями IMWG.

  14. Субъект должен быть старше 18 лет.

  15. Субъект должен добровольно подписать и поставить дату информированного согласия.

Критерий исключения:

1. У участника в анамнезе была непереносимость любого из исследуемых препаратов.
2. У участника есть любое из следующих состояний: амилоидоз, синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и изменения кожи), известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), активная инфекция гепатита B или C, основанная на скрининговых анализах крови, серьезные сердечно-сосудистые заболевания. заболевание, включая неконтролируемую стенокардию, тяжелую или неконтролируемую аритмию, недавний инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга или застойную сердечную недостаточность. Класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) выше или равен 3, серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до скрининга, острые инфекции необходимость парентеральной терапии (антибиотиками, противогрибковыми или противовирусными препаратами) в течение 14 дней до скрининга, периферическая нейропатия выше или равна 3-й степени или выше или равна 2-й степени с болью в течение 2 недель до скрининга, неконтролируемый диабет или неконтролируемая гипертензия в течение За 14 дней до скрининга любое другое медицинское состояние, которое, по мнению исследователя, может отрицательно повлиять на участие участника в исследовании.
3. У участника в анамнезе были другие активные злокачественные новообразования, включая миелодиспластический синдром (МДС), в течение последних 3 лет до включения в исследование, за следующими исключениями: предыдущее злокачественное новообразование без признаков заболевания, ограниченное и удаленное хирургическим путем (или лечение другими методами) с с лечебной целью и маловероятно, что это повлияет на выживаемость во время исследования
4. Если участник ранее перенес аллогенную трансплантацию стволовых клеток (ТСК), у участника есть признаки продолжающейся реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
5. Участники, которые беременны или кормят грудью
6. Участники с гиперчувствительностью к любым исследуемым лекарствам и/или их вспомогательным веществам.
7. Лечение антителом против CD38 (даратумумаб или изатуксимаб) в течение последних шести месяцев
8. Лечение антителом против CD38 (даратумумаб или изатуксимаб) отдельно или в комбинации без достижения наилучшего ответа, по крайней мере, MR
9. Лечение венетоклаксом
10. Участники, невосприимчивые к лечению антителами против CD38 [т.е. прогрессирование заболевания (т. е. БП, согласно критериям IMWG) при приеме CD38 MoAb или в течение 60 дней лечения (ПД через 60 дней после того, как разрешено лечение CD38 MoAb)]

11. Лечение любым из следующих препаратов в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата:

    1. Стероидная терапия с противоопухолевой целью
    2. Умеренные или сильные ингибиторы или индукторы цитохрома P450 3A (CYP3A)

12. Прием или употребление любого из следующих препаратов в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата:

    д. Грейпфрут или продукты из грейпфрута e. Севильские апельсины (включая мармелад, содержащий севильские апельсины) f. Звездный фрукт

13. Исключена дополнительная предшествующая и сопутствующая терапия, а также препараты с осторожностью:

    в. Исключено: И. Противораковая терапия, включая химиотерапию, лучевую терапию или другую экспериментальную терапию, включая таргетные низкомолекулярные агенты: исключены 5 периодов полувыведения до приема первой дозы и в течение всего периода применения венетоклакса. ii. Биологические агенты (например, моноклональные антитела) для противоопухолевых целей: исключены за 28 дней до первой дозы и во время приема венетоклакса.

    д. Меры предосторожности во время исследования: i. Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A: исключите их на этапе нарастания и рассмотрите альтернативные препараты. Если субъекту требуется применение этих препаратов в назначенной для когорты дозе, используйте их с осторожностью и уменьшите дозу венетоклакса на 50% для умеренных ингибиторов и как минимум на 75% для сильных ингибиторов во время одновременного применения. После отмены ингибитора CYP3A подождите 2–3 дня, прежде чем дозу венетоклакса снова увеличить до начальной поддерживающей/целевой дозы.

    ii. Сильные и умеренные индукторы CYP3A: исключите их на этапе нарастания и рассмотрите альтернативные препараты. Если субъекту требуется применение этих препаратов в назначенной для когорты дозе, используйте их с осторожностью и обратитесь за советом к врачу AbbVie.

    iii. Дополнительно: Варфарин, субстраты P-gp, субстраты BCRP, субстраты OATP1B1/1B3, ингибиторы P-gp, ингибиторы BCRP.