Tutkimus Venetoclaxista yhdistelmänä isatuksimabin ja deksametasonin kanssa uusiutuneen/refraktorisen multippeli myelooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tee MM-diagnoosi vakiokriteerien perusteella seuraavasti, sekä kriteerit a että b on täytettävä:

c. Klonaalisia BM-plasmasoluja ≥ 10 % tai biopsialla todistettu luu- tai ekstramedullaarinen plasmasytooma

d. Mikä tahansa tai useampi seuraavista myeloomaa määrittelevistä tapahtumista: i. Todisteet pääteelinten vaurioista, jotka voidaan katsoa johtuvan taustalla olevasta plasmasolujen lisääntymishäiriöstä, erityisesti:

1. Hyperkalsemia: seerumin kalsium >2,75 mmol/l (>11 mg/dl) tai >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) korkeampi kuin normaalin yläraja
2. Munuaisten vajaatoiminta: kreatiniinipuhdistuma < 40 ml/min tai seerumin kreatiniini > 177 mmol/l (> 2 mg/dl)
3. Anemia: hemoglobiiniarvo >2 g/dl normaalin alarajan alapuolella tai hemoglobiiniarvo <10 g/dl
4. Luuvauriot: yksi tai useampi osteolyyttinen leesio luuston röntgenkuvauksessa, CT:ssä tai PET-CT:ssä ii. Klonaalinen BM-plasmasoluprosentti > 60 % iii. Mukana: osallistumaton SFLC-suhde >100 (osallistuvan FLC-tason on oltava >100 mg/L) iv. > 1 fokaalinen vaurio MRI-tutkimuksissa (koko vähintään 5 mm)

2. Näytä FISH- tai sytogeneettisellä analyysillä vahvistettu t(11;14), joka on suoritettava 28 päivän sisällä ennen lähtötasoa. Jos se suoritetaan yli 28 päivää ennen, se tulee toistaa tutkijan harkinnan mukaan

3. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 10/l

4. Verihiutaleiden määrä ≥ 75 x 109/l

5. Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl 21 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.

6. Laskettu tai mitattu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault-menetelmällä laskettuna

7. Kokonaisbilirubiinitasot ≤ 2,0 mg/dl (normaalit tasot)

8. AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2 x ULN

9. Seerumin kalium normaalialueella

10. Hedelmällisessä iässä olevalla naisella (FCBP)† on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti, jonka herkkyys on vähintään 25 mIU/ml 10–14 vuorokauden kuluessa ennen raskauden aloittamista ja uudelleen 24 tunnin sisällä raskauden alkamisesta, ja hänen on joko sitouduttava jatkuvaan pidättymiseen heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käyttää hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä, yhtä erittäin tehokasta menetelmää ja yhtä tehokasta lisämenetelmää SAMALLA ja vähintään 28 päivää ennen hoitolääkkeiden käytön aloittamista. FCBP:n on myös hyväksyttävä jatkuva raskaustesti. Miesten on suostuttava käyttämään lateksikondomia seksuaalisessa kanssakäymisessä FCBP:n kanssa, vaikka heille olisi tehty vasektomia. Kaikille koehenkilöille on kerrottava vähintään 28 päivän välein raskauden varotoimenpiteistä ja sikiön altistumisen riskeistä. Ehkäisyä tulee jatkaa 3 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

• FCBP (hedelmällisessä iässä oleva nainen) on seksuaalisesti kypsä nainen, jolle ei ole tehty kohdun tai kahdenvälisen munanpoiston leikkausta; tai ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 24 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 24 peräkkäisen kuukauden aikana

  11. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykypisteet pienempi tai yhtä suuri kuin 2

  12. Osallistujan on täytynyt saada vähintään 3 sarjaa aikaisempaa MM-hoitoa, mukaan lukien hoito-ohjelmat, jotka sisälsivät proteasomiestäjää, lenalidomidia ja glukokortikosteroideja

  13. Osallistujalla on tällä hetkellä dokumentoitu progressiivinen MM IMWG-kriteerien mukaan

  14. Tutkittavan on oltava ≥ 18-vuotias

  15. Tutkittavan on vapaaehtoisesti allekirjoitettava ja päivättävä tietoinen suostumus

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistujalla on aiempi sietämättömyys jollekin tutkimuslääkkeelle
2. Osallistujalla on jokin seuraavista tiloista: amyloidoosi, POEMS-oireyhtymä (polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaalinen proteiini ja ihomuutokset), tunnettu ihmisen immuunikatovirusinfektio (HIV), aktiivinen hepatiitti B- tai C-infektio verikokeiden perusteella, merkittävä kardiovaskulaarinen sairaus, mukaan lukien hallitsematon angina pectoris, vaikea tai hallitsematon rytmihäiriö, äskettäinen sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä seulonnasta tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka suurempi tai yhtä suuri kuin 3, suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen seulontaa, akuutit infektiot jotka vaativat parenteraalista hoitoa (antibiootti-, sieni- tai viruslääke) 14 päivän sisällä ennen seulontaa, perifeerinen neuropatia, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin aste 3 tai suurempi tai yhtä suuri kuin aste 2, johon liittyy kipua 2 viikon sisällä ennen seulontaa, hallitsematon diabetes tai hallitsematon verenpainetauti 14 vuorokautta ennen seulontaa mikä tahansa muu sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan vaikuttaisi haitallisesti osallistujan tutkimukseen osallistumiseen
3. Osallistujalla on ollut muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), viimeisten 3 vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa, seuraavin poikkeuksin: aiempi pahanlaatuinen kasvain ilman merkkejä taudista, joka on rajoitettu ja leikattu (tai hoidettu muilla tavoilla) parantava tarkoitus, ja se ei todennäköisesti vaikuta eloonjäämiseen tutkimuksen keston aikana
4. Jos osallistujalla on aiemmin ollut allogeeninen kantasolusiirto (SCT), osallistujalla on todisteita meneillään olevasta graft versus-host -taudista (GvHD)
5. Osallistujat, jotka ovat raskaana tai imettävät
6. Osallistujat, jotka ovat yliherkkiä jollekin tutkimuslääkkeelle ja/tai niiden apuaineille
7. Hoito anti-CD38-vasta-aineella (daratumumabi tai isatuksimabi) viimeisen kuuden kuukauden aikana
8. Hoito anti-CD38-vasta-aineella (daratumumabilla tai isatuksimabilla), yksin tai yhdistelmänä, ilman parasta, vähintään MR-vastetta
9. Hoito venetoklaxilla
10. Osallistujat, jotka eivät kestä anti-CD38-vasta-ainekäsittelyä [ts. taudin eteneminen (eli PD, IMWG-kriteerien mukaan) CD38 MoAb:n saamisen aikana tai 60 päivän sisällä hoidosta (PD 60 päivän jälkeen CD38 MoAb -hoidon jälkeen on sallittu)]

11. Hoito jollakin seuraavista 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

    1. Steroidihoito antineoplastiseen tarkoitukseen
    2. Kohtalaiset tai voimakkaat sytokromi P450 3A (CYP3A) estäjät tai indusoijat

12. Minkä tahansa seuraavista antaminen tai nauttiminen 3 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

    d. Greippi tai greippituotteet esim. Sevillan appelsiinit (mukaan lukien marmeladi, joka sisältää Sevillan appelsiineja) f. Tähtihedelmä

13. Muut aiemman ja samanaikaisen hoidon ulkopuolelle jätetyt ja varoittavat lääkkeet:

    c. Poissuljettu: i. Syövän vastaiset hoidot, mukaan lukien kemoterapia, sädehoito tai muu tutkimushoito, mukaan lukien kohdistettavat pienimolekyyliset aineet: Poissuljettu 5 puoliintumisaikaa ennen ensimmäistä annosta ja koko venetoklaksin annon ajan ii. Biologiset aineet (esim. monoklonaaliset vasta-aineet) antineoplastiseen tarkoitukseen: Poissuljettu 28 päivää ennen ensimmäistä annosta ja koko Venetoclax-annon ajan

    d. Varoitus tutkimuksen aikana: i. Vahvat ja kohtalaiset CYP3A:n estäjät: Sulje pois tehostusvaiheen aikana ja harkitse vaihtoehtoisia lääkkeitä. Jos koehenkilö tarvitsee näiden lääkkeiden käyttöä kohortin määrätyllä annoksella, käytä varoen ja pienennä venetoklax-annosta 50 % keskivaikeiden estäjien ja vähintään 75 % voimakkaiden estäjien yhteiskäytön aikana. CYP3A-estäjän käytön lopettamisen jälkeen odota 2–3 päivää, ennen kuin venetoklax-annosta nostetaan takaisin alkuperäiseen ylläpito-/tavoiteannokseen.

    ii. Vahvat ja kohtalaiset CYP3A:n indusoijat: Sulje pois tehostusvaiheen aikana ja harkitse vaihtoehtoisia lääkkeitä. Jos koehenkilö vaatii näiden lääkkeiden käyttöä kohortin määrittämillä annoksilla, käytä sitä varoen ja ota yhteyttä AbbVien lääketieteelliseen monitoriin saadaksesi ohjeita.

    iii. Muita: varfariini, P-gp-substraatit, BCRP-substraatit, OATP1B1/1B3-substraatit, P-gp-estäjät, BCRP-estäjät