Un estudio de Venetoclax en combinación con isatuximab y dexametasona para el mieloma múltiple en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. Tener un diagnóstico de MM basado en los siguientes criterios estándar, se deben cumplir ambos criterios a y b:

C. Células plasmáticas clonales de MO ≥ 10% o plasmocitoma óseo o extramedular comprobado por biopsia

d. Cualquiera o más de los siguientes eventos que definen el mieloma: i. Evidencia de daño en órganos terminales que puede atribuirse al trastorno proliferativo de células plasmáticas subyacente, específicamente:

1. Hipercalcemia: calcio sérico >2,75 mmol/L (>11 mg/dL) o >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superior al límite superior normal
2. Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina < 40 ml/min o creatinina sérica > 177 mmol/L (> 2 mg/dL)
3. Anemia: valor de hemoglobina >2 g/dL por debajo del límite inferior normal, o un valor de hemoglobina <10 g/dL
4. Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, TC o PET-CT ii. Porcentaje de células plasmáticas clonales de MO > 60% iii. Involucrado: proporción de SFLC no involucrado >100 (el nivel de FLC involucrado debe ser >100 mg/L) iv. > 1 lesión focal en estudios de resonancia magnética (al menos 5 mm de tamaño)

2. Mostrar la t(11;14), confirmada por FISH o análisis citogenético, que se realizará dentro de los 28 días anteriores al inicio. Si se realiza más de 28 días antes, debe repetirse a criterio del investigador.

3. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10/L

4. Recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/L

5. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL dentro de los 21 días anteriores a la inscripción.

6. Aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado o medido de ≥ 30 ml/minuto según lo calculado mediante el método de Cockcroft-Gault

7. Niveles de bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL (niveles normales)

8. AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2 x LSN

9. Potasio sérico dentro del rango normal.

10. Mujer en edad fértil (FCBP)† debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL dentro de los 10 a 14 días anteriores y nuevamente dentro de las 24 horas posteriores al inicio y debe comprometerse a continuar con la abstinencia. de relaciones heterosexuales o usar métodos anticonceptivos aceptables, un método altamente efectivo y un método efectivo adicional AL MISMO TIEMPO, y al menos 28 días antes de comenzar a tomar los medicamentos de tratamiento. FCBP también debe aceptar que se realicen pruebas de embarazo continuas. Los hombres deben aceptar usar un condón de látex durante el contacto sexual con un FCBP incluso si se han sometido a una vasectomía. Todos los sujetos deben recibir asesoramiento al menos cada 28 días sobre las precauciones durante el embarazo y los riesgos de exposición fetal. Las medidas anticonceptivas deben continuarse durante los 3 meses siguientes a la finalización del tratamiento.

• Una FCBP (mujer en edad fértil) es una mujer sexualmente madura que no se ha sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral; o no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores)

  11. Puntaje de desempeño del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor o igual a 2

  12. El participante debe haber recibido al menos 3 líneas de tratamiento previo para MM, incluidos regímenes que contenían un inhibidor del proteasoma, lenalidomida y glucocorticosteroides.

  13. El participante actualmente tiene MM progresivo documentado según los criterios del IMWG.

  14. El sujeto debe tener ≥ 18 años.

  15. El sujeto debe firmar y fechar voluntariamente un consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. El participante tiene antecedentes de intolerancia a cualquiera de los medicamentos del estudio.
2. El participante tiene cualquiera de las siguientes condiciones: amiloidosis, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel), infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa por hepatitis B o C según análisis de sangre, enfermedades cardiovasculares importantes. enfermedad, incluida angina no controlada, arritmia grave o no controlada, infarto de miocardio reciente dentro de los 6 meses posteriores a la detección, o insuficiencia cardíaca congestiva Clase de la New York Heart Association (NYHA) mayor o igual a 3, cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la detección, infecciones agudas que requieran terapia parenteral (antibiótica, antifúngica o antiviral) dentro de los 14 días previos a la evaluación, neuropatía periférica mayor o igual a Grado 3 o mayor o igual a Grado 2 con dolor dentro de las 2 semanas previas a la evaluación, diabetes no controlada o hipertensión no controlada dentro de 14 días antes de la selección, cualquier otra condición médica que, en opinión del Investigador, afectaría negativamente la participación del participante en el estudio.
3. El participante tiene antecedentes de otras neoplasias malignas activas, incluido el síndrome mielodisplásico (MDS), en los últimos 3 años antes del ingreso al estudio, con las siguientes excepciones: neoplasia maligna previa sin evidencia de enfermedad confinada y resecada quirúrgicamente (o tratada con otras modalidades) con intención curativa y es poco probable que afecte la supervivencia durante la duración del estudio
4. Si el participante tuvo un alotrasplante de células madre (SCT) previo, el participante tiene evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GvHD) en curso.
5. Participantes que estén embarazadas o amamantando.
6. Participantes con hipersensibilidad a cualquier medicamento del estudio y/o sus excipientes.
7. Tratamiento con un anticuerpo anti-CD38 (daratumumab o isatuximab) en los últimos seis meses
8. Tratamiento con un anticuerpo anti-CD38 (daratumumab o isatuximab), solo o en combinación, sin conseguir una mejor respuesta de al menos una RM
9. Tratamiento con venetoclax
10. Participantes que son refractarios al tratamiento con anticuerpos anti-CD38 [es decir, progresión de la enfermedad (es decir, EP, según los criterios del IMWG) mientras recibe un MoAb CD38 o dentro de los 60 días posteriores al tratamiento (se permite la EP después de 60 días después del tratamiento con MoAb CD38)]

11. Tratamiento con cualquiera de los siguientes dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

    1. Terapia con esteroides con intención antineoplásica
    2. Inhibidores o inductores moderados o potentes del citocromo P450 3A (CYP3A)

12. Administración o consumo de cualquiera de los siguientes dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

    d. Toronja o productos de toronja e. Naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contenga naranjas de Sevilla) f. Fruta estrella

13. Se excluyen terapias previas y concomitantes adicionales y medicamentos de precaución:

    C. Excluido: i. Terapias anticancerígenas que incluyen quimioterapia, radioterapia u otra terapia en investigación, incluidos agentes de moléculas pequeñas dirigidas: se excluyeron 5 semividas antes de la primera dosis y durante la administración de venetoclax ii. Agentes biológicos (p. ej., anticuerpos monoclonales) con fines antineoplásicos: excluidos 28 días antes de la primera dosis y durante la administración de venetoclax.

    d. Precauciones durante el estudio: i. Inhibidores potentes y moderados de CYP3A: excluir durante la fase de aumento y considerar medicamentos alternativos. Si el sujeto requiere el uso de estos medicamentos en la dosis designada para la cohorte, úselo con precaución y reduzca la dosis de venetoclax en un 50 % para inhibidores moderados y al menos en un 75 % para inhibidores potentes durante la coadministración. Después de suspender el inhibidor de CYP3A, espere de 2 a 3 días antes de aumentar la dosis de venetoclax a la dosis inicial de mantenimiento/objetivo.

    ii. Inductores potentes y moderados de CYP3A: excluir durante la fase de aumento y considerar medicamentos alternativos. Si el sujeto requiere el uso de estos medicamentos en la dosis designada para la cohorte, úselos con precaución y comuníquese con el monitor médico de AbbVie para obtener orientación.

    III. Adicional: warfarina, sustratos de gp-P, sustratos de BCRP, sustratos de OATP1B1/1B3, inhibidores de gp-P, inhibidores de BCRP