免疫检查点抑制剂鞘内注射治疗非小细胞肺癌软脑膜转移患者

纳入标准：

1. 年龄18-75岁，男女不限；
2. 病理诊断为非小细胞肺癌且脑脊液和/或MRI诊断为软脑膜转移的患者；
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 2；
4. 预计生存时间至少4周；
5. 肿瘤学家澄清中枢神经系统以外转移性肿瘤接受全身治疗的潜在必要性；
6. 既往放射治疗，包括全脑放射、立体定向放射外科或立体定向全身放射治疗 (SBRT)，必须在治疗开始前至少 7 天完成；
7. 已接受批准的靶向治疗（EGFR抑制剂、ALK抑制剂或其他靶向治疗药物）和其他全身治疗的患者将被允许继续接受同步治疗；不允许与其他药物同时进行鞘内治疗。

8. 实验室检测指标符合以下标准：

   1. 骨髓功能：血红蛋白（Hb）≥80g/L；白细胞计数（WBC）≥正常下限；中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L；血小板计数≥70×109/L；
   2. 肾功能：Cr≤ULN（正常上限）×1.5，内源性肌酐清除率（Ccr）≥55ml/min；
   3. 肝功能：总胆红素≤ULN×1.5； ALT 和 AST ≤ ULN × 2.5； （如有肝转移，总胆红素不高于正常上限3倍，转氨酶不高于正常上限5倍）；
   4. 凝血功能：凝血酶原时间国际标准化比值≤ULN×1.5，部分凝血活酶时间在正常值以内；
9. 有生育能力的女性同意在研究期间和研究完成后6个月内采取避孕措施；参加研究前 7 天内血清或尿液妊娠试验呈阴性且非母乳喂养的患者；男性同意在研究期间和研究完成后6个月内采取避孕措施；
10. 入组前4周内未参加过其他药物临床试验者；
11. 能够了解研究情况并自愿签署知情同意书的受试者；
12. 患者应遵守规定，并能够根据方案要求跟踪疗效和不良事件。

排除标准：

1. 5年内诊断过其他恶性肿瘤（原位癌、基底细胞癌等除外）；
2. 对培美曲塞和 ICI 治疗有过敏史；
3. 任何先前的鞘内注射治疗；
4. 排除LM的鉴别诊断：a． 无菌性脑膜炎 B. 病毒性脑膜炎 C. 细菌性脑膜炎；
5. 参加其他临床试验或观察期；
6. 会干扰安全性或研究结果的评估或解释，或妨碍对知情同意的理解和遵守方案要求的临床状况；
7. 除脱发外，先前全身抗肿瘤治疗存在任何与治疗相关的毒性，且不符合 CTCAE 1 级（基于 CTCAE 5.0）；
8. 存在任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病史；免疫缺陷、活动性肺结核、乙型肝炎（治疗后乙型肝炎病毒滴度 HBV-DNA <500 IU/ml，肝功能正常即可）或丙型肝炎病毒检测阳性。
9. 导致永久性免疫抑制或需要永久性免疫抑制治疗的疾病；
10. 存在活动性感染或严重合并症；
11. 不受控制的癫痫、神经功能衰竭或与治疗相关的严重神经功能障碍；
12. 存在遗传性或获得性出血和血栓倾向；
13. 入组前1个月内有严重外伤或手术史；
14. 首次接种前30天内接受过用于预防传染病的活疫苗或减毒疫苗治疗（允许注射季节性流感疫苗）；
15. 无法完成增强型 MRI；
16. 入组前14天内接受过免疫抑制药物或皮质类固醇治疗（每天> 10 mg强的松或同等剂量）；允许患者接受类固醇治疗以控制中枢神经系统相关症状，但地塞米松（或同等剂量）的剂量必须≤每天5毫克；在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量是可以接受的；允许替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）；接受实验性药物治疗且需要术前使用皮质类固醇激素的患者不受限制；
17. 研究者认为不适合入组的个人；
18. 肿瘤细胞中PD-L1表达<1%。