Inibitori del checkpoint immunitario Iniezione intratecale in pazienti con metastasi leptomeningee nel NSCLC

Criterio di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni, maschio o femmina;
2. Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule diagnosticato patologicamente con diagnosi di liquido cerebrospinale e/o diagnosi MRI di metastasi leptomeningee;
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2;
4. Tempo di sopravvivenza previsto di almeno 4 settimane;
5. Chiarimento oncologo sulla potenziale necessità di ricevere una terapia sistemica per tumori metastatici al di fuori del sistema nervoso centrale;
6. Precedente radioterapia, inclusa radioterapia dell'intero cervello, radiochirurgia stereotassica o radioterapia stereotassica corporea (SBRT), che deve essere completata almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento;
7. I pazienti che hanno ricevuto terapie mirate approvate (inibitori dell'EGFR, inibitori dell'ALK o altri agenti terapeutici mirati) e altre terapie sistemiche potranno rimanere in terapia concomitante; non sarà consentita la terapia intratecale concomitante con altri agenti.

8. Gli indicatori dei test di laboratorio soddisfano i seguenti criteri:

   1. Funzione del midollo osseo: emoglobina (Hb) ≥ 80 g/L; conta dei globuli bianchi (WBC) ≥limite inferiore della norma; conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9 /L; conta piastrinica ≥70×109 /L;
   2. Funzionalità renale: Cr ≤ ULN (limite superiore della norma) × 1,5, clearance della creatinina endogena (Ccr) ≥ 55 ml/min;
   3. Funzionalità epatica: bilirubina totale ≤ ULN × 1,5; ALT e AST ≤ ULN × 2,5; (se sono presenti metastasi epatiche, la bilirubina totale non è superiore a 3 volte il limite superiore della norma e le transaminasi non sono superiori a 5 volte il limite superiore della norma);
   4. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato del tempo di protrombina ≤ ULN × 1,5 e tempo di tromboplastina parziale entro il valore normale;
9. Le donne in età fertile accettano di usare la contraccezione durante il periodo di studio e per 6 mesi dopo il completamento dello studio; pazienti che hanno avuto un test di gravidanza su siero o urine negativo nei sette giorni precedenti l'arruolamento nello studio e che non allattano al seno; e uomini che accettano di utilizzare contraccettivi durante il periodo di studio e per 6 mesi dopo il completamento dello studio;
10. Coloro che non hanno partecipato a un altro studio clinico sul farmaco nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento;
11. Soggetti in grado di comprendere la situazione dello studio e firmare volontariamente il modulo di consenso informato;
12. Ci si aspetta che i pazienti siano conformi e in grado di seguire l'efficacia e gli eventi avversi secondo i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di altri tumori maligni (eccetto carcinoma in situ, carcinoma basocellulare, ecc.) negli ultimi 5 anni;
2. Storia di allergia al pemeterxed e alla terapia con ICI;
3. Qualsiasi precedente terapia iniettiva intratecale;
4. Escludere la diagnosi differenziale di LM:a. Meningite asettica B. Meningite virale C. Meningite batterica;
5. Partecipazione ad altri studi clinici o periodi di osservazione;
6. Condizioni cliniche che potrebbero interferire con la valutazione o l'interpretazione della sicurezza o dei risultati, o impedire la comprensione del consenso informato e il rispetto dei requisiti del protocollo;
7. Presenza di qualsiasi tossicità correlata al trattamento derivante da una precedente terapia antitumorale sistemica diversa dall'alopecia che non soddisfa il grado 1 CTCAE (basato su CTCAE 5.0);
8. Presenza di qualsiasi malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune; immunodeficienza, tubercolosi attiva, epatite B (titolo del virus dell'epatite B HBV-DNA <500 UI/ml dopo il trattamento e se la funzionalità epatica è normale sarà consentito) o test positivo per il virus dell'epatite C.
9. O malattia che comporta un'immunosoppressione permanente o che richiede una terapia immunosoppressiva permanente;
10. Presenza di infezione attiva o gravi comorbidità;
11. epilessia incontrollata, insufficienza neurologica o grave compromissione neurologica correlata al trattamento;
12. Presenza di sanguinamenti ereditari o acquisiti e tendenze trombotiche;
13. Storia di lesioni gravi o interventi chirurgici entro 1 mese prima dell'iscrizione;
14. Trattamento con un vaccino vivo o attenuato utilizzato per la prevenzione delle malattie infettive nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione (è consentito il vaccino antinfluenzale stagionale iniettabile);
15. Impossibilità di completare una risonanza magnetica potenziata;
16. Trattamento con farmaci immunosoppressori o corticosteroidi (> 10 mg di prednisone o equivalente al giorno) entro 14 giorni prima dell'arruolamento; i pazienti possono ricevere una terapia steroidea per controllare i sintomi correlati al sistema nervoso centrale, ma la dose deve essere ≤ 5 mg al giorno di desametasone (o equivalente); in assenza di una malattia autoimmune attiva, sono accettabili steroidi per via inalatoria o topica e dosaggio sostitutivo della ghiandola surrenale; sono consentite terapie alternative (ad esempio tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.); i pazienti con farmaci sperimentali che richiedono premedicazione con corticosteroidi non sono soggetti a restrizioni;
17. Individui considerati dallo sperimentatore non idonei all'arruolamento;
18. Espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali <1%.