Immune Checkpoint-hemmere Intratekal injeksjon hos pasienter med leptomeningeale metastaser ved NSCLC

Inklusjonskriterier:

1. 18-75 år gammel, mann eller kvinne;
2. Pasienter med patologisk diagnostisert ikke-småcellet lungekreft med cerebrospinalvæske og/eller MR-diagnose av leptomeningeal metastase;
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 2;
4. Forventet overlevelsestid på minst 4 uker;
5. Onkolog avklaring av den potensielle nødvendigheten av å motta systemisk terapi for metastatiske svulster utenfor CNS;
6. Tidligere strålebehandling, inkludert helhjernestråling, stereotaktisk strålekirurgi eller stereotaktisk strålebehandling (SBRT), som må fullføres minst 7 dager før behandlingsstart;
7. Pasienter som har mottatt godkjente målrettede terapier (EGFR-hemmere, ALK-hemmere eller andre målrettede terapeutiske midler), og andre systemiske terapier vil få lov til å forbli på samtidig terapi; samtidig intratekal behandling med andre midler vil ikke være tillatt.

8. Laboratorietestindikatorer oppfyller følgende kriterier:

   1. Benmargsfunksjon: hemoglobin (Hb) ≥80g/L; antall hvite blodlegemer (WBC) ≥nedre normalgrense; absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×10^9 /L; blodplateantall ≥70×109/L;
   2. Nyrefunksjon: Cr ≤ ULN (øvre normalgrense) × 1,5, endogen kreatininclearance (Ccr) ≥ 55 ml/min;
   3. Leverfunksjon: total bilirubin ≤ ULN × 1,5; ALT og AST ≤ ULN × 2,5; (hvis det er levermetastaser, er total bilirubin ikke høyere enn 3 ganger øvre normalgrense, og transaminaser er ikke høyere enn 5 ganger øvre normalgrense);
   4. Koagulasjonsfunksjon: internasjonalt normalisert forhold mellom protrombintid ≤ ULN × 1,5, og delvis tromboplastintid innenfor normalverdien;
9. Kvinner i fertil alder godtar å bruke prevensjon i løpet av studieperioden og i 6 måneder etter at studien er fullført; pasienter som har hatt en negativ serum- eller uringraviditetstest innen syv dager før innmelding i studien og som ikke ammer; og menn som godtar å bruke prevensjon i løpet av studieperioden og i 6 måneder etter at studien er fullført;
10. De som ikke har deltatt i en annen klinisk utprøving innen 4 uker før påmelding;
11. Emner som kan forstå studiesituasjonen og frivillig signere skjemaet for informert samtykke;
12. Pasienter forventes å være kompatible og i stand til å følge opp effekt og bivirkninger i henhold til protokollkrav.

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnose av andre ondartede svulster (unntatt carcinoma in situ, basalcellekarsinom, etc.) innen de siste 5 årene;
2. Anamnese med allergi mot pemetrexed- og ICI-behandling;
3. Eventuell tidligere intratekal injeksjonsbehandling;
4. Utelukk differensialdiagnose av LM:a. Aseptisk meningitt b. Viral meningitt c. Bakteriell meningitt;
5. Deltakelse i andre kliniske studier eller observasjonsperioder;
6. Kliniske tilstander som vil forstyrre evalueringen eller tolkningen av sikkerhet eller funn, eller hindre forståelsen av informert samtykke og overholdelse av protokollkrav;
7. Tilstedeværelse av annen behandlingsrelatert toksisitet fra tidligere systemisk antitumorterapi enn alopecia som ikke oppfyller CTCAE grad 1 (basert på CTCAE 5.0);
8. Tilstedeværelse av aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom; immunsvikt, aktiv tuberkulose, hepatitt B (hepatitt B-virustiter HBV-DNA <500 IE/ml etter behandling og dersom leverfunksjonen er normal vil tillates), eller positiv test for hepatitt C-virus.
9. Enten sykdom som resulterer i permanent immunsuppresjon eller som krever permanent immunsuppressiv terapi;
10. Tilstedeværelse av aktiv infeksjon eller alvorlige komorbiditeter;
11. ukontrollert epilepsi, nevrologisk svikt eller alvorlig nevrologisk svekkelse relatert til behandling;
12. Tilstedeværelse av arvelige eller ervervede blødninger og trombotiske tendenser;
13. Anamnese med alvorlig skade eller operasjon innen 1 måned før påmelding;
14. Behandling med en levende eller svekket vaksine brukt til forebygging av infeksjonssykdommer innen 30 dager før første administrasjon (injiserbar sesonginfluensavaksine er tillatt);
15. Manglende evne til å fullføre en forbedret MR;
16. Behandling med immunsuppressive legemidler eller kortikosteroider (> 10 mg prednison eller tilsvarende per dag) innen 14 dager før påmelding; pasienter har lov til å motta steroidbehandling for å kontrollere CNS-relaterte symptomer, men dosen må ≤ 5 mg per dag av deksametason (eller tilsvarende); i fravær av en aktiv autoimmun sykdom, er inhalerte eller topiske steroider og binyrerstatningsdosering akseptable; alternative terapier (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) er tillatt; pasienter med eksperimentelle medisiner som krever premedisinering med kortikosteroider er ikke begrenset;
17. Personer som etterforskeren anser som uegnet for registrering;
18. PD-L1-ekspresjon i tumorceller <1 %.