Inhibitory imunitního kontrolního bodu Intratekální injekce u pacientů s leptomeningeálními metastázami u NSCLC

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18-75 let, muž nebo žena;
2. Pacienti s patologicky diagnostikovaným nemalobuněčným karcinomem plic s likvorem a/nebo MRI diagnózou leptomeningeálních metastáz;
3. stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2;
4. Očekávaná doba přežití alespoň 4 týdny;
5. Onkologové objasnění potenciální nutnosti systémové léčby metastatických nádorů mimo CNS;
6. předchozí radiační terapie, včetně ozařování celého mozku, stereotaktické radiochirurgie nebo stereotaktické radiační terapie těla (SBRT), která musí být dokončena alespoň 7 dní před zahájením léčby;
7. Pacienti, kteří dostávali schválené cílené terapie (inhibitory EGFR, inhibitory ALK nebo jiná cílená terapeutická činidla) a další systémové terapie, budou moci zůstat na souběžné léčbě; současná intratekální terapie s jinými látkami nebude povolena.

8. Laboratorní testovací indikátory splňují následující kritéria:

   1. Funkce kostní dřeně: hemoglobin (Hb) ≥80g/l; počet bílých krvinek (WBC) ≥spodní hranice normálu; absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5x10^9/l; počet krevních destiček ≥70x109/l;
   2. Renální funkce: Cr ≤ ULN (horní hranice normy) × 1,5, clearance endogenního kreatininu (Ccr) ≥ 55 ml/min;
   3. Funkce jater: celkový bilirubin ≤ ULN × 1,5; ALT a AST ≤ ULN × 2,5; (pokud jsou metastázy v játrech, celkový bilirubin není vyšší než 3násobek horní hranice normy a transaminázy nejsou vyšší než 5násobek horní hranice normy);
   4. Koagulační funkce: mezinárodní normalizovaný poměr protrombinového času ≤ ULN × 1,5 a parciálního tromboplastinového času v rámci normální hodnoty;
9. Ženy ve fertilním věku souhlasí s používáním antikoncepce během období studie a po dobu 6 měsíců po ukončení studie; pacientky, které měly negativní těhotenský test v séru nebo moči během sedmi dnů před zařazením do studie a které nekojí; a muži souhlasí s používáním antikoncepce během období studie a po dobu 6 měsíců po dokončení studie;
10. Ti, kteří se neúčastnili jiné klinické studie léčiv během 4 týdnů před zařazením;
11. Subjekty, které rozumí situaci studie a dobrovolně podepíší formulář informovaného souhlasu;
12. Očekává se, že pacienti budou dodržovat předpisy a budou schopni sledovat účinnost a nežádoucí účinky podle požadavků protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Diagnostika jiných zhoubných nádorů (kromě karcinomu in situ, bazaliomu atd.) v posledních 5 letech;
2. Alergie na pemetrexed a terapii ICI v anamnéze;
3. Jakákoli předchozí intratekální injekční terapie;
4. Vylučte diferenciální diagnostiku LM:a. Aseptická meningitida b. Virová meningitida c. Bakteriální meningitida;
5. Účast v jiných klinických studiích nebo obdobích pozorování;
6. Klinické stavy, které by narušovaly hodnocení nebo interpretaci bezpečnosti nebo nálezů nebo bránily pochopení informovaného souhlasu a dodržování požadavků protokolu;
7. Přítomnost jakékoli toxicity související s léčbou z předchozí systémové protinádorové terapie jiné než alopecie, která nesplňuje CTCAE stupeň 1 (na základě CTCAE 5.0);
8. Přítomnost jakéhokoli aktivního autoimunitního onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění; imunodeficience, aktivní tuberkulóza, hepatitida B (po léčbě bude povolen titr viru hepatitidy B HBV-DNA < 500 IU/ml a pokud je funkce jater normální) nebo pozitivní test na virus hepatitidy C.
9. Buď onemocnění vedoucí k trvalé imunosupresi nebo vyžadující trvalou imunosupresivní léčbu;
10. Přítomnost aktivní infekce nebo závažných komorbidit;
11. nekontrolovaná epilepsie, neurologické selhání nebo závažné neurologické poškození související s léčbou;
12. Přítomnost dědičného nebo získaného krvácení a trombotických tendencí;
13. Těžké zranění nebo chirurgický zákrok v anamnéze do 1 měsíce před zařazením;
14. Léčba živou nebo atenuovanou vakcínou používanou k prevenci infekčních onemocnění do 30 dnů před prvním podáním (je povolena injekční vakcína proti sezónní chřipce);
15. Neschopnost dokončit vylepšenou MRI;
16. Léčba imunosupresivními léky nebo kortikosteroidy (> 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně) během 14 dnů před zařazením do studie; pacientům je povolena léčba steroidy ke kontrole symptomů souvisejících s CNS, ale dávka musí být ≤ 5 mg dexametazonu (nebo ekvivalentu) denně; v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění je přijatelné dávkování inhalačních nebo topických steroidů a náhrady nadledvin; alternativní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.); pacienti s experimentální medikací, která vyžaduje premedikaci kortikosteroidy, nejsou omezeni;
17. Osoby považované zkoušejícím za nevhodné pro zápis;
18. Exprese PD-L1 v nádorových buňkách <1 %.