Inyección intratecal de inhibidores de puntos de control inmunológico en pacientes con metástasis leptomeníngeas en NSCLC

Criterios de inclusión:

1. Entre 18 y 75 años, hombre o mujer;
2. Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas diagnosticado patológicamente con líquido cefalorraquídeo y/o diagnóstico por resonancia magnética de metástasis leptomeníngea;
3. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 2;
4. Tiempo de supervivencia esperado de al menos 4 semanas;
5. Aclaración del oncólogo sobre la posible necesidad de recibir terapia sistémica para tumores metastásicos fuera del SNC;
6. Radioterapia previa, incluida radiación cerebral total, radiocirugía estereotáctica o radioterapia corporal estereotáxica (SBRT), que debe completarse al menos 7 días antes del inicio del tratamiento;
7. Los pacientes que hayan recibido terapias dirigidas aprobadas (inhibidores de EGFR, inhibidores de ALK u otros agentes terapéuticos dirigidos) y otras terapias sistémicas podrán continuar con la terapia concurrente; No se permitirá la terapia intratecal concurrente con otros agentes.

8. Los indicadores de pruebas de laboratorio cumplen con los siguientes criterios:

   1. Función de la médula ósea: hemoglobina (Hb) ≥80 g/L; recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥límite inferior de lo normal; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^9/L; recuento de plaquetas ≥70×109/L;
   2. Función renal: Cr ≤ LSN (límite superior normal) × 1,5, aclaramiento de creatinina endógena (Ccr) ≥ 55 ml/min;
   3. Función hepática: bilirrubina total ≤ LSN × 1,5; ALT y AST ≤ LSN × 2,5; (si hay metástasis hepática, la bilirrubina total no supera 3 veces el límite superior normal y las transaminasas no superan 5 veces el límite superior normal);
   4. Función de coagulación: índice normalizado internacional de tiempo de protrombina ≤ LSN × 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial dentro del valor normal;
9. Las mujeres en edad fértil aceptan utilizar métodos anticonceptivos durante el período del estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del estudio; pacientes que hayan tenido una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los siete días anteriores a la inscripción en el estudio y que no estén amamantando; y hombres que aceptan utilizar anticonceptivos durante el período del estudio y durante 6 meses después de la finalización del estudio;
10. Aquellos que no hayan participado en otro ensayo clínico de medicamentos dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción;
11. Sujetos que puedan comprender la situación del estudio y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado;
12. Se espera que los pacientes cumplan y puedan realizar un seguimiento de la eficacia y los eventos adversos de acuerdo con los requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico de otros tumores malignos (excepto carcinoma in situ, carcinoma basocelular, etc.) en los 5 años anteriores;
2. Historia de alergia al tratamiento con pemetrexed y ICI;
3. Cualquier terapia previa de inyección intratecal;
4. Descartar diagnóstico diferencial de LM:a. Meningitis aséptica b. Meningitis viral c. Meningitis bacterial;
5. Participación en otros ensayos clínicos o períodos de observación;
6. Condiciones clínicas que interferirían con la evaluación o interpretación de la seguridad o los hallazgos, o impedirían la comprensión del consentimiento informado y el cumplimiento de los requisitos del protocolo;
7. Presencia de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento de una terapia antitumoral sistémica previa distinta de la alopecia que no cumple con el grado 1 de CTCAE (basado en CTCAE 5.0);
8. Presencia de cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune; inmunodeficiencia, tuberculosis activa, hepatitis B (título del virus de la hepatitis B ADN-VHB <500 UI/ml después del tratamiento y si la función hepática es normal se permitirá), o prueba positiva para el virus de la hepatitis C.
9. Cualquiera de las enfermedades que resulten en inmunosupresión permanente o que requieran terapia inmunosupresora permanente;
10. Presencia de infección activa o comorbilidades graves;
11. epilepsia no controlada, insuficiencia neurológica o deterioro neurológico grave relacionado con el tratamiento;
12. Presencia de hemorragias hereditarias o adquiridas y tendencias trombóticas;
13. Historial de lesión grave o cirugía dentro del mes anterior a la inscripción;
14. Tratamiento con una vacuna viva o atenuada utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas dentro de los 30 días anteriores a la primera administración (se permite la vacuna inyectable contra la influenza estacional);
15. Incapacidad para completar una resonancia magnética mejorada;
16. Tratamiento con fármacos inmunosupresores o corticosteroides (> 10 mg de prednisona o equivalente por día) dentro de los 14 días anteriores a la inscripción; a los pacientes se les permite recibir terapia con esteroides para controlar los síntomas relacionados con el SNC, pero la dosis debe ser ≤ 5 mg por día de dexametasona (o equivalente); en ausencia de una enfermedad autoinmunitaria activa, se aceptan esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo de la glándula suprarrenal; se permiten terapias alternativas (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológico de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.); los pacientes con medicamentos experimentales que requieren premedicación con corticosteroides no están restringidos;
17. Personas consideradas por el investigador como no aptas para la inscripción;
18. Expresión de PD-L1 en células tumorales <1%.