Интратекальная инъекция ингибиторов иммунных контрольных точек у пациентов с лептоменингеальными метастазами при НМРЛ

Критерии включения:

1. Возраст 18-75 лет, мужчина или женщина;
2. Больные с патологоанатомически диагностированным немелкоклеточным раком легкого с ликворным и/или МРТ-диагностикой лептоменингеальных метастазов;
3. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2;
4. Ожидаемое время выживания не менее 4 недель;
5. Уточнение онколога о потенциальной необходимости приема системной терапии при метастатических опухолях вне ЦНС;
6. Предыдущая лучевая терапия, включая облучение всего мозга, стереотаксическую радиохирургию или стереотаксическую лучевую терапию тела (SBRT), которая должна быть завершена как минимум за 7 дней до начала лечения;
7. Пациентам, получившим одобренную таргетную терапию (ингибиторы EGFR, ингибиторы ALK или другие таргетные терапевтические агенты) и другие системные методы лечения, будет разрешено продолжать сопутствующую терапию; одновременная интратекальная терапия с другими агентами не допускается.

8. Показатели лабораторных испытаний соответствуют следующим критериям:

   1. Функция костного мозга: гемоглобин (Hb) ≥80 г/л; количество лейкоцитов (лейкоцитов) ≥нижней границы нормы; абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10^9/л; количество тромбоцитов ≥70×109/л;
   2. Функция почек: Cr ≤ ВГН (верхняя граница нормы) × 1,5, клиренс эндогенного креатинина (Ccr) ≥ 55 мл/мин;
   3. Функция печени: общий билирубин ≤ ВГН × 1,5; АЛТ и АСТ ≤ ВГН × 2,5; (при наличии метастазов в печень общий билирубин не превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, а трансаминазы не превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз);
   4. Функция свертывания крови: международное нормализованное соотношение протромбинового времени ≤ ВГН × 1,5, частичное тромбопластиновое время в пределах нормы;
9. Женщины детородного возраста соглашаются использовать контрацепцию в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после завершения исследования; пациенты, у которых в течение семи дней до включения в исследование был отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче и которые не кормят грудью; и мужчины, согласившиеся использовать контрацепцию в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после завершения исследования;
10. Те, кто не участвовал в другом клиническом исследовании препарата в течение 4 недель до включения в программу;
11. Субъекты, которые понимают ситуацию исследования и добровольно подписывают форму информированного согласия;
12. Ожидается, что пациенты будут соблюдать требования протокола и смогут следить за эффективностью и нежелательными явлениями в соответствии с требованиями протокола.

Критерий исключения:

1. Диагностика других злокачественных опухолей (кроме рака in situ, базальноклеточного рака и др.) в течение предшествующих 5 лет;
2. Аллергия на пеметрексед и терапию ИКИ в анамнезе;
3. Любая предыдущая интратекальная инъекционная терапия;
4. Исключить дифференциальную диагностику ЛМ:а. Асептический менингит б. Вирусный менингит c. Бактериальный менингит;
5. Участие в других клинических исследованиях или периодах наблюдения;
6. Клинические состояния, которые могут помешать оценке или интерпретации безопасности или результатов или препятствовать пониманию информированного согласия и соблюдению требований протокола;
7. Наличие какой-либо связанной с лечением токсичности от предшествующей системной противоопухолевой терапии, кроме алопеции, которая не соответствует степени 1 CTCAE (на основе CTCAE 5.0);
8. Наличие любого активного аутоиммунного заболевания или аутоиммунного заболевания в анамнезе; иммунодефицит, активный туберкулез, гепатит В (допускается титр ДНК вируса гепатита В <500 МЕ/мл после лечения и при нормальной функции печени) или положительный тест на вирус гепатита С.
9. Либо заболевание, приводящее к стойкой иммуносупрессии, либо требующее постоянной иммуносупрессивной терапии;
10. Наличие активной инфекции или серьезных сопутствующих заболеваний;
11. неконтролируемая эпилепсия, неврологическая недостаточность или тяжелые неврологические нарушения, связанные с лечением;
12. Наличие наследственной или приобретенной склонности к кровотечениям и тромбозам;
13. История тяжелой травмы или хирургического вмешательства в течение 1 месяца до включения в программу;
14. Лечение живой или аттенуированной вакциной, используемой для профилактики инфекционных заболеваний, в течение 30 дней до первого введения (разрешается инъекционная вакцина против сезонного гриппа);
15. Невозможность пройти расширенную МРТ;
16. Лечение иммунодепрессантами или кортикостероидами (> 10 мг преднизолона или его эквивалента в день) в течение 14 дней до включения в исследование; пациентам разрешено получать стероидную терапию для контроля симптомов, связанных с ЦНС, но доза дексаметазона (или его эквивалента) должна составлять ≤ 5 мг в день; при отсутствии активного аутоиммунного заболевания допустимы ингаляционные или местные стероиды и заместительная терапия надпочечников; разрешены альтернативные методы лечения (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.); пациентам, получающим экспериментальные препараты, требующие премедикации кортикостероидами, ограничения не применяются;
17. Лица, признанные исследователем непригодными для зачисления;
18. Экспрессия PD-L1 в опухолевых клетках <1%.