Immune Checkpoint-hæmmere Intratekal injektion hos patienter med leptomeningeale metastaser i NSCLC

Inklusionskriterier:

1. I alderen 18-75 år, mand eller kvinde;
2. Patienter med patologisk diagnosticeret ikke-småcellet lungecancer med cerebrospinalvæske og/eller MR-diagnose af leptomeningeal metastase;
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2;
4. Forventet overlevelsestid på mindst 4 uger;
5. Onkolog afklaring af den potentielle nødvendighed af at modtage systemisk terapi for metastatiske tumorer uden for CNS;
6. Tidligere strålebehandling, herunder helhjernestråling, stereotaktisk strålekirurgi eller stereotaktisk kropsstrålebehandling (SBRT), som skal afsluttes mindst 7 dage før behandlingens start;
7. Patienter, der har modtaget godkendte målrettede terapier (EGFR-hæmmere, ALK-hæmmere eller andre målrettede terapeutiske midler), og andre systemiske terapier vil få lov til at forblive i samtidig terapi; samtidig intratekal behandling med andre midler vil ikke være tilladt.

8. Laboratorietestindikatorer opfylder følgende kriterier:

   1. Knoglemarvsfunktion: hæmoglobin (Hb) ≥80g/L; antal hvide blodlegemer (WBC) ≥nedre grænse for normal; absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×10^9/L; blodpladetal ≥70×109/L;
   2. Nyrefunktion: Cr ≤ ULN (øvre grænse for normal) × 1,5, endogen kreatininclearance (Ccr) ≥ 55 ml/min;
   3. Leverfunktion: total bilirubin ≤ ULN × 1,5; ALT og AST ≤ ULN × 2,5; (hvis der er levermetastaser, er total bilirubin ikke højere end 3 gange den øvre grænse for normal, og transaminaser er ikke højere end 5 gange den øvre grænse for normal);
   4. Koagulationsfunktion: internationalt normaliseret forhold mellem protrombintid ≤ ULN × 1,5 og delvis tromboplastintid inden for den normale værdi;
9. Kvinder i den fødedygtige alder accepterer at bruge prævention i løbet af undersøgelsesperioden og i 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen; patienter, der har haft en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for syv dage før optagelse i undersøgelsen, og som ikke ammer; og mænd, der accepterer at bruge prævention i løbet af undersøgelsesperioden og i 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen;
10. De, der ikke har deltaget i et andet klinisk lægemiddelforsøg inden for 4 uger før tilmelding;
11. Forsøgspersoner, der kan forstå undersøgelsessituationen og frivilligt underskrive den informerede samtykkeformular;
12. Patienter forventes at være kompatible og i stand til at følge op på effekt og bivirkninger i henhold til protokolkrav.

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnose af andre maligne tumorer (undtagen carcinoma in situ, basalcellecarcinom osv.) inden for de foregående 5 år;
2. Anamnese med allergi over for pemetrexed- og ICI-behandling;
3. Enhver tidligere intratekal injektionsbehandling;
4. Udelukke differentialdiagnose af LM:a. Aseptisk meningitis b. Viral meningitis c. Bakteriel meningitis;
5. Deltagelse i andre kliniske forsøg eller observationsperioder;
6. Kliniske tilstande, der ville forstyrre evalueringen eller fortolkningen af ​​sikkerhed eller resultater, eller hæmme forståelsen af ​​informeret samtykke og overholdelse af protokolkrav;
7. Tilstedeværelse af enhver behandlingsrelateret toksicitet fra tidligere systemisk antitumorterapi bortset fra alopeci, som ikke opfylder CTCAE grad 1 (baseret på CTCAE 5.0);
8. Tilstedeværelse af enhver aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom; immundefekt, aktiv tuberkulose, hepatitis B (hepatitis B virus titer HBV-DNA <500 IE/ml efter behandling, og hvis leverfunktionen er normal vil være tilladt), eller positiv test for hepatitis C virus.
9. Enten sygdom, der resulterer i permanent immunsuppression eller kræver permanent immunsuppressiv terapi;
10. Tilstedeværelse af aktiv infektion eller alvorlige følgesygdomme;
11. ukontrolleret epilepsi, neurologisk svigt eller alvorlig neurologisk svækkelse relateret til behandling;
12. Tilstedeværelse af arvelige eller erhvervede blødninger og trombotiske tendenser;
13. Anamnese med alvorlig skade eller operation inden for 1 måned før tilmelding;
14. Behandling med en levende eller svækket vaccine anvendt til forebyggelse af infektionssygdomme inden for 30 dage før den første administration (injicerbar sæsoninfluenzavaccine er tilladt);
15. Manglende evne til at gennemføre en forbedret MR;
16. Behandling med immunsuppressive lægemidler eller kortikosteroider (> 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag) inden for 14 dage før indskrivning; patienter får lov til at modtage steroidbehandling for at kontrollere CNS-relaterede symptomer, men dosis skal ≤ 5 mg pr. dag af dexamethason (eller tilsvarende); i fravær af en aktiv autoimmun sygdom er inhalerede eller topiske steroider og binyreudskiftningsdosering acceptable; alternative behandlinger (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) er tilladt; patienter med eksperimentel medicin, der kræver præmedicinering med kortikosteroider, er ikke begrænset;
17. Personer, som efterforskeren anser for at være uegnede til tilmelding;
18. PD-L1-ekspression i tumorceller <1%.