Injeção intratecal de inibidores de checkpoint imunológico em pacientes com metástases leptomeníngeas em NSCLC

Critério de inclusão:

1. Idade entre 18 e 75 anos, homem ou mulher;
2. Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas diagnosticado patologicamente com líquido cefalorraquidiano e/ou diagnóstico de ressonância magnética de metástase leptomeníngea;
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2;
4. Tempo de sobrevivência esperado de pelo menos 4 semanas;
5. Esclarecimento do oncologista sobre a potencial necessidade de receber terapia sistêmica para tumores metastáticos fora do SNC;
6. Radioterapia prévia, incluindo radiação cerebral total, radiocirurgia estereotáxica ou radioterapia corporal estereotáxica (SBRT), que deve ser concluída pelo menos 7 dias antes do início do tratamento;
7. Pacientes que receberam terapias direcionadas aprovadas (inibidores de EGFR, inibidores de ALK ou outros agentes terapêuticos direcionados) e outras terapias sistêmicas poderão permanecer em terapia concomitante; terapia intratecal concomitante com outros agentes não será permitida.

8. Os indicadores dos testes laboratoriais atendem aos seguintes critérios:

   1. Função da medula óssea: hemoglobina (Hb) ≥80g/L; contagem de leucócitos (leucócitos) ≥ limite inferior do normal; contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5×10^9 /L; contagem de plaquetas ≥70×109/L;
   2. Função renal: Cr ≤ LSN (limite superior do normal) × 1,5, depuração de creatinina endógena (Ccr) ≥ 55 ml/min;
   3. Função hepática: bilirrubina total ≤ LSN × 1,5; ALT e AST ≤ LSN × 2,5; (se houver metástase hepática, a bilirrubina total não é superior a 3 vezes o limite superior do normal e as transaminases não são superiores a 5 vezes o limite superior do normal);
   4. Função de coagulação: razão normalizada internacional de tempo de protrombina ≤ LSN × 1,5 e tempo de tromboplastina parcial dentro do valor normal;
9. Mulheres com potencial para engravidar concordam em usar anticoncepcionais durante o período do estudo e por 6 meses após a conclusão do estudo; pacientes que tiveram teste de gravidez de soro ou urina negativo nos sete dias anteriores à inscrição no estudo e que não estão amamentando; e homens concordando em usar contracepção durante o período do estudo e por 6 meses após a conclusão do estudo;
10. Aqueles que não participaram de outro ensaio clínico de medicamento nas 4 semanas anteriores à inscrição;
11. Sujeitos que consigam compreender a situação do estudo e assinar voluntariamente o termo de consentimento livre e esclarecido;
12. Espera-se que os pacientes cumpram e sejam capazes de acompanhar a eficácia e os eventos adversos de acordo com os requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico de outros tumores malignos (exceto carcinoma in situ, carcinoma basocelular, etc.) nos últimos 5 anos;
2. História de alergia à terapia com pemetrexedo e ICIs;
3. Qualquer terapia anterior de injeção intratecal;
4. Descartar diagnóstico diferencial de LM:a. Meningite asséptica b. Meningite viral c. Meningite bacteriana;
5. Participação em outros ensaios clínicos ou períodos de observação;
6. Condições clínicas que possam interferir na avaliação ou interpretação da segurança ou dos resultados, ou impedir a compreensão do consentimento informado e o cumprimento dos requisitos do protocolo;
7. Presença de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento de terapia antitumoral sistêmica anterior, exceto alopecia, que não atenda ao grau 1 do CTCAE (com base no CTCAE 5.0);
8. Presença de alguma doença autoimune ativa ou história de doença autoimune; imunodeficiência, tuberculose ativa, hepatite B (título do vírus da hepatite B HBV-DNA <500 UI/ml após o tratamento e se a função hepática estiver normal será permitido) ou teste positivo para o vírus da hepatite C.
9. Qualquer doença que resulte em imunossupressão permanente ou que exija terapia imunossupressora permanente;
10. Presença de infecção ativa ou comorbidades graves;
11. epilepsia não controlada, insuficiência neurológica ou comprometimento neurológico grave relacionado ao tratamento;
12. Presença de sangramentos hereditários ou adquiridos e tendências trombóticas;
13. História de lesão grave ou cirurgia no período de 1 mês antes da inscrição;
14. Tratamento com vacina viva ou atenuada utilizada para prevenção de doenças infecciosas nos 30 dias anteriores à primeira administração (vacina injetável contra influenza sazonal é permitida);
15. Incapacidade de concluir uma ressonância magnética aprimorada;
16. Tratamento com medicamentos imunossupressores ou corticosteróides (> 10 mg de prednisona ou equivalente por dia) nos 14 dias anteriores à inscrição; os pacientes podem receber terapia com esteróides para controlar os sintomas relacionados ao SNC, mas a dose deve ≤ 5 mg por dia de dexametasona (ou equivalente); na ausência de uma doença autoimune ativa, esteróides inalados ou tópicos e dosagem de reposição da glândula adrenal são aceitáveis; terapias alternativas (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia fisiológica de reposição de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) são permitidas; pacientes com medicamentos experimentais que necessitam de pré-medicação com corticosteróides não são restritos;
17. Indivíduos considerados pelo investigador inadequados para inscrição;
18. Expressão de PD-L1 em ​​células tumorais <1%.