Immune Checkpoint-hämmare Intratekal injektion hos patienter med leptomeningeala metastaser vid NSCLC

Inklusionskriterier:

1. Åldern 18-75 år, man eller kvinna;
2. Patienter med patologiskt diagnostiserad icke-småcellig lungcancer med cerebrospinalvätska och/eller MRT-diagnos av leptomeningeal metastas;
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 2;
4. Förväntad överlevnadstid på minst 4 veckor;
5. Onkolog klargörande av den potentiella nödvändigheten av att få systemisk terapi för metastaserande tumörer utanför CNS;
6. Tidigare strålbehandling, inklusive strålning från hela hjärnan, stereotaktisk strålkirurgi eller stereotaktisk kroppsstrålningsterapi (SBRT), som måste avslutas minst 7 dagar före behandlingens början;
7. Patienter som har fått godkända riktade terapier (EGFR-hämmare, ALK-hämmare eller andra riktade terapeutiska medel) och andra systemiska terapier kommer att tillåtas att fortsätta med samtidig terapi; samtidig intratekal behandling med andra medel kommer inte att tillåtas.

8. Laboratorietestindikatorer uppfyller följande kriterier:

   1. Benmärgsfunktion: hemoglobin (Hb) ≥80g/L; antal vita blodkroppar (WBC) ≥nedre normalgränsen; absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10^9/L; trombocytantal ≥70×109/L;
   2. Njurfunktion: Cr ≤ ULN (övre normalgräns) × 1,5, endogent kreatininclearance (Ccr) ≥ 55 ml/min;
   3. Leverfunktion: totalt bilirubin ≤ ULN × 1,5; ALT och AST ≤ ULN × 2,5; (om det finns levermetastaser är totalbilirubin inte högre än 3 gånger den övre normalgränsen och transaminaser inte högre än 5 gånger den övre normalgränsen);
   4. Koagulationsfunktion: internationellt normaliserat förhållande mellan protrombintid ≤ ULN × 1,5 och partiell tromboplastintid inom normalvärdet;
9. Kvinnor i fertil ålder går med på att använda preventivmedel under studieperioden och i 6 månader efter avslutad studie; patienter som har haft ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom sju dagar före inskrivningen i studien och som inte ammar; och män som går med på att använda preventivmedel under studieperioden och i 6 månader efter avslutad studie;
10. De som inte har deltagit i en annan klinisk prövning av läkemedel inom 4 veckor före registreringen;
11. Försökspersoner som kan förstå studiesituationen och frivilligt underteckna formuläret för informerat samtycke;
12. Patienterna förväntas vara följsamma och kunna följa upp effekt och biverkningar enligt protokollkrav.

Exklusions kriterier:

1. Diagnos av andra maligna tumörer (förutom carcinoma in situ, basalcellscancer, etc.) under de senaste 5 åren;
2. Historik av allergi mot pemetrexed och ICIs terapi;
3. Eventuell tidigare intratekal injektionsterapi;
4. Uteslut differentialdiagnos av LM:a. Aseptisk meningit b. Viral meningit c. Bakteriell meningit;
5. Deltagande i andra kliniska prövningar eller observationsperioder;
6. Kliniska tillstånd som skulle störa utvärderingen eller tolkningen av säkerhet eller fynd, eller hindra förståelsen av informerat samtycke och efterlevnad av protokollkrav;
7. Förekomst av behandlingsrelaterad toxicitet från tidigare systemisk antitumörbehandling förutom alopeci som inte uppfyller CTCAE grad 1 (baserat på CTCAE 5.0);
8. Närvaro av någon aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom; immunbrist, aktiv tuberkulos, hepatit B (hepatit B-virustiter HBV-DNA <500 IE/ml kommer att tillåtas efter behandling och om leverfunktionen är normal), eller positivt test för hepatit C-virus.
9. Antingen sjukdom som resulterar i permanent immunsuppression eller som kräver permanent immunsuppressiv terapi;
10. Närvaro av aktiv infektion eller allvarliga komorbiditeter;
11. okontrollerad epilepsi, neurologisk misslyckande eller allvarlig neurologisk funktionsnedsättning relaterad till behandling;
12. Förekomst av ärftliga eller förvärvade blödningar och trombotiska tendenser;
13. Historik av allvarlig skada eller operation inom 1 månad före inskrivningen;
14. Behandling med ett levande eller försvagat vaccin som används för att förebygga infektionssjukdomar inom 30 dagar före den första administreringen (injicerbart vaccin mot säsongsinfluensa är tillåtet);
15. Oförmåga att genomföra en förbättrad MRT;
16. Behandling med immunsuppressiva läkemedel eller kortikosteroider (> 10 mg prednison eller motsvarande per dag) inom 14 dagar före inskrivning; patienter tillåts få steroidbehandling för att kontrollera CNS-relaterade symtom, men dosen måste vara ≤ 5 mg per dag av dexametason (eller motsvarande); i frånvaro av en aktiv autoimmun sjukdom är inhalerade eller topikala steroider och binjurersättningsdosering acceptabla; alternativa terapier (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) är tillåtna; patienter med experimentella läkemedel som kräver premedicinering med kortikosteroider är inte begränsade;
17. Individer som utredaren anser vara olämpliga för inskrivning;
18. PD-L1 uttryck i tumörceller <1%.