下咽切除重建颏下皮瓣 (SMFRLPD)

1. 介绍：

   下咽癌是头颈部常见的恶性肿瘤，2020年居全球第27位。 目前下咽癌的治疗包括手术切除加术后辅助放疗（SRT）和同步放化疗（CRT）。 下咽癌常侵犯喉部，手术和放疗均可造成喉功能不全，影响患者的生活质量。 下咽癌手术切除后喉及下咽缺损的修复包括拉入缝合、邻近组织瓣或游离瓣修复。 颏下动脉岛状皮瓣（SMAIF）与下咽癌切除位于同一术野，皮瓣厚度合适，具有取材方便、血供稳定、可达性高等优点。 SMAIF用于修复下咽部，但喉部损伤被忽略。 本研究为前瞻性单臂研究，旨在评估SMAIF修复T2-T3下咽癌切除术后喉及下咽部缺损的安全性和有效性。 将记录肿瘤学结果和喉功能参数。 该研究的最终黄金是获得一种简单有效的局部晚期下咽癌的重建方法。

2. 背景：

   下咽鳞状细胞癌(HPSCC)是常见的头颈部恶性肿瘤，在2020年全球新发恶性肿瘤中排名第27位[1]。 HPSCC起病隐袭，易发生黏膜下浸润生长，早期发生颈部淋巴结转移。 发现时大多数已处于晚期，是头颈部鳞状细胞癌中预后最差的。 手术加术后放疗(SRT)或根治性同步放化疗(CRT)是HPSCC的主流治疗方法[2]。 SRT组5年总生存率为44.6%，CRT组为40.4%。 SRT 的 5 年生存率优于 CRT（HR=0.89） [3]。 HPSCC 经常侵犯喉部。 无论手术还是放疗，治疗后均可造成环杓关节损伤、喉软骨坏死等喉部损伤，继而出现呼吸困难、吞咽困难等喉功能不全，需要长期气管切开或插胃管，影响患者的生活质量。

   SRT组中，由于不同医院全喉切除比例不同、修复方法不同，SRT组间喉功能保留率差异较大[3]。 其中，Jang 等人。报道了最大的手术样本量（n = 177），保留喉部手术的比例较高。 据报道下咽癌术后喉部保留率(LPR)约为60%，但仍低于CRT的76.6%[4]。 Jang等人的纳入标准与本临床试验预设的纳入条件比较一致，因此我们选择Jang的LPR作为基线。 HPSCC手术切除后喉部和下咽部缺损的重建包括拉入缝合、邻近组织瓣或游离皮瓣修复[5]。 T3下咽癌病例常侵犯同侧声门旁间隙，需要切除同侧半喉。 因此，同时修复半喉缺损和下咽缺损仍然是外科医生面临的挑战。

   早期我们采用邻近颈阔肌肌瓣转移修复喉、下咽部缺损，取得了满意的效果[6]。 然而，颈阔肌皮瓣没有明确的穿支动脉，供体的大小也受到限制。 同时，颈阔肌瓣组织体积较小，使得下咽梨状窦修复后很难达到正常大小。 我们还在 HPSCC 切除过程中使用前臂桡侧穿支皮瓣 (RFPF) 修复咽后壁缺损 [7]。 但游离皮瓣需要进行微血管吻合，技术难度大、风险大、耗时长。 通常需要肿瘤切除和重建两组外科医生同时进行手术。 这些因素也限制了下咽癌切除术后使用游离皮瓣进行修复。

   颏下动脉岛状皮瓣（SMAIF）简称颏下皮瓣，是与下咽癌切除术位于同一术野的轴向皮瓣。 皮瓣厚度适中、适合下咽部，具有取材容易、血供稳定、可达性高等优点[8]。 叶等人。研究了27例颏下皮瓣修复咽部SCC术后缺损的情况。 1例（3.7%）发生皮瓣坏死；同时，颈I区淋巴结活检未见转移[9]，提示SMAIF作为供体是安全、适用的。 但本研究中颏下皮瓣仅修复下咽部缺损，而忽略了喉部缺损。

   我们已对 3 例 T3 HPSCC 进行了 SMAIF 修复。 常规供皮面积6cm×8cm皮岛足以覆盖同侧喉部及梨状窦缺损。 无一例皮瓣缺血性坏死发生。 术后2～4周可成功拔除鼻胃管，患者可经口进食。 因此，我们计划对HPSCC切除后喉部和下咽部缺损进行SMAIF修复的前瞻性单臂研究，观察肿瘤学结果和术后喉功能，包括呼吸、吞咽和发声功能，并与历史治疗的HPSCC系列进行比较结合SRT或CRT，探讨该皮瓣修复喉及下咽缺损的安全性和有效性。 旨在获得一种可及性好、安全有效的局部晚期HPSCC的手术治疗重建技术。

3. 学习规划：

   本研究是一项单臂观察性研究，旨在探讨颏下皮瓣在HPSCC手术切除后保留喉功能的作用。 研究为期5年，将入组40名HPSCC患​​者。

4. 干涉：

   4.1 下咽癌患者入院后，根据喉镜、磁共振（MR）或CT等影像学和病理检查确定肿瘤原发部位和临床分期，符合纳入和排除者将选择纳入标准。

   4.2 治疗方案选择：A、T2N0梨状窝癌、下咽后壁癌患者直接进入手术； B. T2N1-3 或 T3/N0-3 下咽癌患者将根据患者的意愿接受手术：在进入重新评估之前进行 2-3 个周期的新辅助化疗 (NAC)（通常为 PF 方案）。 对于PD-L1免疫组化CPS评分>1的患者，推荐使用PD-1单克隆抗体免疫治疗； b. 那些拒绝 NAC 的人直接进行手术或放射治疗 (RT)。 诱导治疗2个周期后，进行喉镜检查和MR/CT检查并重新评估。 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，化疗疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）。 根据患者意愿选择手术+术后RT，或CRT。

   4.3 手术方法：患者在全身麻醉下行气管切开术，行同侧或两侧颈清扫术后，从颈部前正中线切开，暴露喉部。 T2病例根据肿瘤范围进行患侧梨状窦或下咽后部检查。 T3肿瘤进行梨状窦切除±垂直半喉切除术。 采集 SMAIF 并通过患者带状肌的外侧间隙插入，以修复同侧半喉和下咽的缺损。

5. 结果和措施：

   5.1 喉功能评估：术前及术后2周、1个月、3个月、6个月进行喉功能评估。 对于接受根治性放疗的患者，在治疗结束后2周、1个月、3个月、6个月进行喉功能评估。 喉功能评估包括：A.声音功能：频闪喉镜/纤维喉镜、声音空气动力学检查、VHI-10量表和GRBAS评分； B.呼吸功能：术后气管插管拔除时间及拔除率； C.吞咽功能：久保田试验、胃管拔除时间、胃管拔除率。

   5.2 随访及生存：术后前2年，每3个月门诊随访，常规喉镜检查，每6个月复查颈部MR或CT。 术后第3年至第5年，每6个月门诊随访一次，常规行喉镜检查，每1年复查颈部MR或CT。 将常规记录总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、疾病特异性生存期（DSS）。

6. 道德考虑：

   本研究符合《药物临床试验质量控制规范》和《医疗卫生机构研究者发起的临床研究管理办法》（试行）和赫尔辛基宣言。 试验开始前，方案需经我院伦理委员会批准后方可开展研究。 研究过程中，如果必须对方案进行修改，修改后的方案必须重新提交伦理委员会审查，研究者必须等到伦理委员会同意后才能实施新的方案。

   每位入组患者必须签署知情同意书。 必须向受试者提供知情同意书的副本以及研究者和伦理委员会的联系信息。 本研究将收集研究对象的临床数据和个人信息用于科学研究，并会涉及患者的隐私权。 本研究的参与者和数据分析人员均签署了保密合同，不会向与本研究无关的任何个人或机构透露患者个人信息和疾病相关信息。 对收集到的患者数据进行统一管理，防止个人隐私泄露。

7. 统计分析：

7.1 简单尺寸估计：本研究的主要指标是喉部保存率（LPR）。 据既往文献报道，下咽癌切除的LPR约为60%。 根据He等报道的下咽癌颏下皮瓣修复小样本，LPR为88%。 本研究中LPR设定为80%，T2:T3的选择比例为1:2。 按照喉部保存率从60%提高到80%计算，I型误差单边0.05，功效0.8。 使用样本量计算软件PASS 15.0，计算需要36个案例。 考虑到10%的辍学率，总共需要40例。

7.2 统计分析将使用 SPSS 软件版本 25 或更高版本进行。 将使用描述性统计（病例数、平均值、标准差、中值、最小值和最大值）来总结连续变量。 分类变量以频率和百分比报告。 将使用事件和审查频率、时间四分位数来总结事件发生时间变量。

对于LPR，进行点估计并使用Clopper-Pearson 精确概率方法估计两侧95% 置信区间。

使用 Kaplan-Meier 方法描述性地总结了生存率。