Submentální lalok pro rekonstrukci hypofaryngektomie (SMFRLPD)

1. Úvod:

   Karcinom hypofaryngu je častým zhoubným nádorem hlavy a krku, který se v roce 2020 umístil na 27. místě na světě. Současná léčba hypofaryngeálního karcinomu zahrnuje chirurgickou resekci plus pooperační adjuvantní radioterapii (SRT) a souběžnou radiochemoterapii (CRT). Karcinom hypofaryngu často napadá hrtan a jak operace, tak radioterapie mohou způsobit laryngeální insuficienci a ovlivnit kvalitu života pacientů. Oprava defektů hrtanu a hypofaryngu po chirurgické resekci karcinomu hypofaryngu zahrnuje suturu tahu, laloku sousední tkáně nebo opravu volného laloku. Submentální arteriální ostrovní lalok (SMAIF) se nachází ve stejném operačním poli jako resekce hypofaryngeálního karcinomu a tloušťka laloku je vhodná, což má výhody pohodlného odběru, stabilního prokrvení a vysoké dostupnosti. SMAIF byl použit k opravě hypofaryngu, ale porážka hrtanu byla ignorována. Tato studie je prospektivní jednoramennou studií, která je zaměřena na posouzení bezpečnosti a účinnosti SMAIF k nápravě laryngeálních a hypofaryngeálních defektů resekce T2-T3 hypofaryngeálního karcinomu. Budou zaznamenávány onkologické výsledky a parametry laryngeálních funkcí. Zlatým hřebem studie je získání jednoduché a účinné rekonstrukční metody pro lokálně pokročilý karcinom hypofaryngu.

2. Pozadí:

   Hypofaryngeální spinocelulární karcinom (HPSCC) je běžný maligní nádor hlavy a krku, který se v roce 2020 umístil na 27. místě mezi novými maligními nádory na světě [1]. HPSCC má záludný začátek, je náchylný k submukózní infiltraci a růstu a v časném stadiu dochází k metastázám do krčních lymfatických uzlin. Když se objeví, většina z nich je v pozdním stádiu a má nejhorší prognózu mezi spinocelulárními karcinomy hlavy a krku. Chirurgie plus pooperační radioterapie (SRT) nebo radikální souběžná chemoradioterapie (CRT) je hlavní léčbou HPSCC [2]. Pětileté celkové přežití ve skupině SRT bylo 44,6 %, zatímco ve skupině CRT bylo 40,4 %. SRT má lepší 5letou míru přežití než CRT (HR=0,89) [3]. HPSCC často napadá hrtan. Bez ohledu na operaci nebo radioterapii může po léčbě způsobit postižení krikoarytenoidního kloubu, nekrózu hrtanové chrupavky a další poranění hrtanu s následnou dušností, dysfagií a jinou laryngeální insuficiencí, která vyžaduje dlouhodobou tracheotomii nebo žaludeční sonda ovlivňuje kvalitu života pacienta .

   Ve skupině SRT se míra zachování laryngeálních funkcí mezi skupinami SRT velmi liší v důsledku různého podílu totální laryngektomie a různých opravných metod v různých nemocnicích [3]. Mezi nimi Jang a kol. uvedli největší velikost chirurgického vzorku (n=177) s vyšším podílem operací zachovávajících hrtan. Uváděná míra zachování laryngu (LPR) po operaci karcinomu hypofaryngu byla asi 60 %, ale stále byla nižší než 76,6 % CRT [4]. Kritéria pro zařazení podle Janga a dalších jsou relativně konzistentní s předem nastavenými podmínkami pro zařazení do této klinické studie, takže jsme jako výchozí hodnotu vybrali Jangův LPR. Rekonstrukce laryngeálních a hypofaryngeálních defektů po chirurgické resekci HPSCC zahrnuje vtahovací suturu, lalok přilehlé tkáně nebo opravu volného kožního laloku [5]. Případy T3 hypofaryngeálního karcinomu často pronikají do ipsilaterálního paraglotického prostoru a vyžadují resekci ipsilaterálního hemilaryngu. Proto současná oprava hemilaryngeálního defektu a hypofaryngeálního defektu zůstává pro chirurgy výzvou.

   V časném stadiu jsme použili k nápravě defektů hrtanu a hypofaryngu transfer laloku přilehlého svalu platysma a dosáhli jsme uspokojivých výsledků [6]. Platysma lalok však nemá žádné definitivní perforující tepny a velikost dárce je omezená. Současně je objem tkáně platysma flap malý, což ztěžuje hypofaryngeální piriformní sinus po opravě dosáhnout normální velikosti. K opravě defektů zadní faryngální stěny při resekci HPSCC jsme také použili radiální perforátorový lalok předloktí (RFPF) [7]. Volné chlopně však vyžadují mikrovaskulární anastomózu, což je technicky obtížné, riskantní a časově náročné. Často vyžaduje dvě skupiny chirurgů, resekci nádoru a rekonstrukci, aby provedli operaci současně. Tyto faktory také omezují použití volných laloků k opravě po resekci karcinomu hypofaryngu.

   Submentální arteriální ostrovní lalok (SMAIF), označovaný jako submentální lalok, je axiální lalok, který se nachází ve stejném operačním poli jako resekce karcinomu hypofaryngu. Tloušťka laloku je střední a vhodná pro hypofarynx a má výhody snadného odběru, stabilního prokrvení a vysoké dostupnosti [8]. Ye a kol. studovali 27 případů submentálního laloku pro pooperační opravu defektu faryngálního SCC. V jednom případě (3,7 %) se vyskytla nekróza laloku; mezitím žádná metastáza biopsie lymfatických uzlin v cervikální oblasti I [9] naznačuje, že SMAIF je bezpečný a použitelný jako dárce. V této studii však submentální lalok pouze napravil hypofaryngeální defekt a laryngeální defekt byl ignorován.

   Provedli jsme 3 případy opravy SMAIF v T3 HPSCC. Konvenční dárcovská plocha 6 cm × 8 cm kožního ostrůvku je dostatečná k pokrytí defektu ipsilaterálního hrtanu a pyriformního sinu. Nevyskytl se žádný případ ischemické nekrózy kožního laloku. Nazogastrická sonda může být úspěšně odstraněna za 2 až 4 týdny po operaci a pacient může jíst perorálně. Proto plánujeme provést prospektivní jednoramennou studii SMAIF opravy laryngeálních a hypofaryngeálních defektů po resekci HPSCC a sledovat onkologické výsledky a pooperační laryngeální funkce včetně respiračních, polykacích a hlasových funkcí a porovnat je s historickými sériemi léčených HPSCC s SRT nebo CRT, aby se prozkoumala bezpečnost a účinnost tohoto laloku pro opravu laryngeálních a hypofaryngeálních defektů. Za účelem získání rekonstrukční techniky s dobrou dostupností, bezpečností a účinností pro chirurgickou léčbu lokálně pokročilého HPSCC.

3. Studovat design:

   Tato studie je jednoramenná observační studie, jejímž cílem je prozkoumat roli submentálního laloku na zachování funkce hrtanu po chirurgické resekci HPSCC. Délka studie je 5 let a bude do ní zařazeno 40 pacientů s HPSCC.

4. Zásah:

   4.1 Po přijetí pacientů s karcinomem hypofaryngu do nemocnice bude na základě zobrazovacích a patologických vyšetření, jako je laryngoskopie, magnetická rezonance (MR) nebo CT, určeno primární ložisko a klinické stadium nádoru a ti, kteří splňují zařazení a vyloučení budou vybrána kritéria pro zařazení.

   4.2 Výběr léčebného plánu: A. Pacienti s karcinomem pyriformního sinu T2N0 a karcinomem zadní stěny hypofaryngu vstoupí přímo do operace; B. Pacienti s karcinomem hypofaryngu T2N1-3 nebo T3/N0-3 podstoupí operaci podle pacientovy preference: a. 2–3 cykly neoadjuvantní chemoterapie (NAC) (režim PF jako obvykle) před vstupem do přehodnocení. Imunoterapie monoklonální protilátkou PD-1 se doporučuje u pacientů s imunohistochemickým skóre CPS PD-L1 > 1; b. Ti, kteří odmítají NAC přímo, jdou na operaci nebo radioterapii (RT). Po 2 cyklech indukční terapie byla provedena a přehodnocena laryngoskopie a MR/CT vyšetření. Podle kritérií hodnocení odpovědi u solidního nádoru (RECIST) verze 1.1 byla účinnost chemoterapie hodnocena jako kompletní odpověď (CR), parciální odpověď (PR), stabilní onemocnění (SD) nebo progrese onemocnění (PD). Dle ochoty pacienta podstoupit operaci + pooperační RT, případně CRT.

   4.3 Chirurgické metody: Pacient podstoupí tracheotomii v celkové anestezii a po disekci krku na ipsilaterální nebo obou stranách je vedena incize od přední střední čáry krku k obnažení hrtanu. V případech T2 se provádí piriformní sinus nebo zadní hypofarynx na postižené straně podle rozsahu nádoru. U tumoru T3 byla provedena resekce piriformního sinu ± vertikální hemilararyngektomie. SMAIF byl odebrán a vložen do laterálního prostoru pacientova ramínka, aby se napravil defekt ipsilaterálního hemilaryngu a hypofaryngu.

5. Výsledky a opatření:

   5.1 Hodnocení funkce hrtanu: Hodnocení funkce hrtanu se provádí před operací a 2 týdny, 1 měsíc, 3 měsíce a 6 měsíců po operaci. U pacientů, kteří podstoupí radikální radioterapii, se hodnocení laryngeálních funkcí provádí 2 týdny, 1 měsíc, 3 měsíce a 6 měsíců po ukončení léčby. Hodnocení laryngeálních funkcí zahrnuje: A. Hlasové funkce: stroboskopický laryngoskop/vláknovláknový laryngoskop, aerodynamické vyšetření hlasu, stupnice VHI-10 a skóre GRBAS; B. Respirační funkce: pooperační doba odstranění tracheální trubice a rychlost odstranění; C. Funkce polykání: Kubota test, doba odstranění žaludeční sondy, rychlost odstranění žaludeční sondy.

   5.2 Sledování a přežití: V prvních 2 letech po operaci budou ambulantní kontrolní návštěvy prováděny každé 3 měsíce, laryngoskopie bude prováděna rutinně a MR nebo CT krku bude kontrolováno každých 6 měsíců. Od 3. do 5. roku po operaci byly prováděny ambulantní kontrolní návštěvy každých 6 měsíců, laryngoskopie byla prováděna rutinně a MR nebo CT krku byly kontrolovány každý 1 rok. Běžně bude zaznamenáváno celkové přežití (OS), přežití bez onemocnění (DFS), přežití specifické pro onemocnění (DSS).

6. Etická hlediska:

   Tato studie byla v souladu s „Kritérii pro kontrolu kvality klinického hodnocení léčiv“ a „Opatřením řízení klinického výzkumu iniciovaného zkoušejícím v lékařských a zdravotnických institucích“ (zkouška) a Helsinskou deklarací. Před zahájením studie lze studii provést pouze po schválení protokolu etickou komisí naší nemocnice. Pokud musí být protokol během výzkumného procesu revidován, musí být revidovaný protokol znovu předložen etické komisi k posouzení a výzkumník musí před implementací nového protokolu počkat, dokud etická komise nebude souhlasit.

   Každý přihlášený pacient musí podepsat informovaný souhlas. Subjektu musí být poskytnuta kopie formuláře informovaného souhlasu a kontaktní údaje výzkumníka a etické komise. Tato studie bude shromažďovat klinická data a osobní informace výzkumných subjektů pro vědecký výzkum a bude zahrnovat práva pacientů na soukromí. Účastníci a datoví analytici v této studii podepsali smlouvy o mlčenlivosti a neposkytnou osobní údaje pacientů a informace související s onemocněním žádným jednotlivcům nebo institucím, které s touto studií nesouvisejí. Shromážděná data pacientů jsou spravována jednotným způsobem, aby nedocházelo k úniku soukromí.

7. Statistická analýza:

7.1 Jednoduchý odhad velikosti: hlavním ukazatelem této studie je míra zachování hrtanu (LPR). Podle dřívějších literárních zpráv je LPR rescece karcinomu hypofaryngu asi 60 %. Podle malého vzorku opravy submentální chlopně pro karcinom hypofaryngu, kterou uvedl He et al., je LPR 88 %. V této studii byla LPR nastavena na 80 % a selekční poměr T2:T3 je 1:2. Podle zvýšení míry zachování hrdla z 60 % na 80 % je chyba typu I jednostranná 0,05 a síla je 0,8. Pomocí softwaru pro výpočet velikosti vzorku PASS 15.0 vyžaduje výpočet 36 případů. Pokud vezmeme v úvahu 10% míru předčasného ukončení, je potřeba celkem 40 případů.

7.2 Statistické analýzy budou prováděny pomocí softwaru SPSS verze 25 nebo vyšší. Spojité proměnné budou sumarizovány pomocí deskriptivní statistiky (počet případů, průměr, směrodatná odchylka, medián, minimum a maximum). Kategorické proměnné byly uváděny jako frekvence a procenta. Proměnná čas do události bude sumarizována pomocí četnosti události a cenzury, časových kvartilů.

Pro LPR byly provedeny bodové odhady a pomocí Clopper-Pearsonovy přesné pravděpodobnostní metody byly odhadnuty oboustranné 95% intervaly spolehlivosti.

Přežití bylo shrnuto popisně pomocí Kaplan-Meierovy metody.