Płat podbródkowy do rekonstrukcji hipofaryngektomii (SMFRLPD)

1. Wstęp:

   Rak gardła dolnego jest częstym nowotworem złośliwym głowy i szyi, zajmującym w 2020 r. 27. miejsce na świecie. Obecne metody leczenia raka gardła dolnego obejmują resekcję chirurgiczną oraz pooperacyjną radioterapię uzupełniającą (SRT) i jednoczesną radiochemioterapię (CRT). Rak gardła dolnego często atakuje krtań, a zarówno operacja, jak i radioterapia mogą powodować niewydolność krtani i wpływać na jakość życia pacjentów. Naprawa ubytków krtani i gardła dolnego po chirurgicznej resekcji raka gardła dolnego obejmuje wciągnięcie szwu, płat przylegającej tkanki lub naprawę płatem wolnym. Płat wyspy tętnicy podbródkowej (SMAIF) znajduje się w tym samym polu operacyjnym, co resekcja raka gardła dolnego, a grubość płata jest odpowiednia, co zapewnia wygodne pobranie, stabilny dopływ krwi i wysoką dostępność. Do naprawy części gardła dolnego użyto SMAIF, lecz pominięto uszkodzenie krtani. Niniejsze badanie jest prospektywnym badaniem jednoramiennym, którego celem jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności SMAIF w leczeniu ubytków krtani i gardła dolnego po resekcji raka dolnej części gardła T2-T3. Rejestrowane będą wyniki onkologiczne i parametry funkcji krtani. Złotym medalem badania jest uzyskanie prostej i skutecznej metody rekonstrukcji miejscowo zaawansowanego raka gardła dolnego.

2. Tło:

   Rak kolczystokomórkowy gardła i gardła (HPSCC) jest częstym nowotworem złośliwym głowy i szyi, zajmującym 27. miejsce wśród nowych nowotworów złośliwych na świecie w 2020 roku [1]. HPSCC ma podstępny początek, jest podatny na nacieki i wzrost podśluzówkowy, a we wczesnym stadium pojawiają się przerzuty do węzłów chłonnych szyjnych. Większość z nich znajduje się w późnym stadium i ma najgorsze rokowanie wśród raków płaskonabłonkowych głowy i szyi. Leczenie chirurgiczne połączone z radioterapią pooperacyjną (SRT) lub radykalną jednoczesną chemioradioterapią (CRT) jest głównym nurtem leczenia HPSCC [2]. Wskaźnik przeżycia całkowitego 5-letniego w grupie SRT wyniósł 44,6%, podczas gdy w grupie CRT 40,4%. SRT ma lepszy wskaźnik przeżycia 5-letniego niż CRT (HR=0,89) [3]. HPSCC często atakuje krtań. Niezależnie od operacji czy radioterapii może powodować uszkodzenie stawu pierścienno-nalewkowego, martwicę chrząstki krtani i inne uszkodzenia krtani po leczeniu, a następnie duszność, dysfagię i inną niewydolność krtani, która wymaga długotrwałej tracheotomii lub zgłębnika żołądkowego wpływa na jakość życia pacjenta .

   W grupie SRT, ze względu na różne proporcje całkowitej laryngektomii i różne metody naprawy w różnych szpitalach, wskaźnik zachowania funkcji krtani w grupach SRT jest bardzo zróżnicowany [3]. Wśród nich Jang i in. zgłosili największą wielkość próby chirurgicznej (n=177), przy większym odsetku operacji oszczędzających krtań. Odnotowany współczynnik oszczędzania krtani (LPR) po operacji raka gardła dolnego wynosił około 60%, ale nadal był niższy w porównaniu z 76,6% CRT [4]. Kryteria włączenia Janga i innych są stosunkowo spójne z ustalonymi warunkami włączenia do tego badania klinicznego, dlatego jako punkt odniesienia wybraliśmy LPR Janga. Rekonstrukcja ubytków krtani i gardła dolnego po chirurgicznej resekcji HPSCC obejmuje wciągnięcie szwu, płat przylegającej tkanki lub naprawę wolnego płata skóry [5]. Rak gardła dolnego T3 często nacieka przestrzeń przygłośniową po tej samej stronie i wymaga resekcji półkrtani po tej samej stronie. Dlatego jednoczesna naprawa ubytku półkrtani i ubytku gardła dolnego pozostaje wyzwaniem dla chirurgów.

   We wczesnym etapie zastosowaliśmy transfer płata sąsiadującego mięśnia platysma w celu naprawy ubytków krtani i gardła dolnego, uzyskując zadowalające wyniki [6]. Jednakże płat platysma nie ma wyraźnych tętnic przeszywających, a wielkość dawcy jest ograniczona. Jednocześnie objętość tkanki płata dziobaka jest niewielka, co utrudnia po naprawie zatokę gruszkowatą gardłowo-gardłową osiągnięcie normalnego rozmiaru. Zastosowaliśmy także promieniową płatkę perforującą przedramienia (RFPF) do naprawy ubytków tylnej ściany gardła podczas resekcji HPSCC [7]. Wolne płaty wymagają jednak zespolenia mikronaczyniowego, co jest technicznie trudne, ryzykowne i czasochłonne. Często do wykonania operacji w tym samym czasie potrzebne są dwie grupy chirurgów: resekcja guza i rekonstrukcja. Czynniki te ograniczają również zastosowanie wolnych płatów do naprawy po resekcji raka gardła dolnego.

   Płat wyspy tętnicy podbródkowej (SMAIF), zwany płatem podbródkowym, jest płatem osiowym, który znajduje się w tym samym polu operacyjnym, co resekcja raka gardła dolnego. Grubość płata jest umiarkowana i odpowiednia dla części gardła dolnego, a jego zaletami są łatwe pobieranie, stabilne ukrwienie i duża dostępność [8]. Ye i in. zbadali 27 przypadków płata podbródkowego w celu pooperacyjnej naprawy ubytku SCC gardła. W jednym przypadku (3,7%) wystąpiła martwica płatów; tymczasem nie stwierdzono przerzutów po biopsji węzłów chłonnych w okolicy szyjki macicy I [9], co sugeruje, że SMAIF jest bezpieczny i ma zastosowanie jako dawca. Jednak w tym badaniu płat podbródkowy naprawiał jedynie ubytek gardła dolnego, a ubytek krtani pominięto.

   Wykonaliśmy 3 przypadki naprawy SMAIF w T3 HPSCC. Konwencjonalny obszar dawczy o wymiarach 6 cm x 8 cm wysepki skórnej jest wystarczający do pokrycia ubytku krtani i zatoki gruszkowatej po tej samej stronie. Nie stwierdzono żadnego przypadku martwicy niedokrwiennej płatów skóry. Zgłębnik nosowo-żołądkowy można z powodzeniem usunąć po 2–4 tygodniach po operacji i pacjent może jeść doustnie. Dlatego planujemy przeprowadzić prospektywne, jednoramienne badanie dotyczące naprawy SMAIF ubytków krtani i gardła dolnego po resekcji HPSCC oraz obserwować wyniki onkologiczne i pooperacyjną czynność krtani, w tym funkcję oddechową, połykania i głosową, w porównaniu z historycznymi seriami zabiegów HPSCC leczonych metodą HPSCC. z SRT lub CRT, w celu zbadania bezpieczeństwa i skuteczności tej klapki w naprawie ubytków krtani i gardła dolnego. W celu uzyskania techniki rekonstrukcji o dobrej dostępności, bezpieczeństwie i skuteczności w leczeniu chirurgicznym miejscowo zaawansowanego HPSCC.

3. Projekt badania:

   Niniejsze badanie jest jednoramiennym badaniem obserwacyjnym, mającym na celu zbadanie roli płata podbródkowego na zachowanie funkcji krtani po chirurgicznej resekcji HPSCC. Czas trwania badania wynosi 5 lat i do badania zostanie włączonych 40 pacjentów z HPSCC.

4. Interwencja:

   4.1 Po przyjęciu do szpitala pacjentów z rakiem gardła dolnego, na podstawie badań obrazowych i patologicznych, takich jak laryngoskopia, rezonans magnetyczny (MR) czy tomografia komputerowa, zostanie określona pierwotna lokalizacja oraz stopień zaawansowania klinicznego guza, a osoby spełniające kryteria włączenia i wyłączenia kryteria zostaną wybrane do włączenia.

   4.2 Wybór planu leczenia: A. Pacjenci z rakiem zatoki gruszkowatej T2N0 i rakiem tylnej ściany gardła dolnego będą bezpośrednio kierowani na operację; B. Pacjenci z rakiem gardła dolnego T2N1-3 lub T3/N0-3 zostaną poddani operacji zgodnie z preferencjami pacjenta: 2-3 cykle chemioterapii neoadjuwantowej (NAC) (jak zwykle schemat PF) przed przystąpieniem do ponownej oceny. Immunoterapię przeciwciałem monoklonalnym PD-1 zaleca się u osób z wynikiem CPS w skali immunohistochemicznej PD-L1 > 1; B. Ci, którzy odmawiają NAC, bezpośrednio poddają się operacji lub radioterapii (RT). Po 2 cyklach terapii indukcyjnej wykonano i ponownie zbadano laryngoskopię oraz badanie MR/CT. Zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzie litym (RECIST) wersja 1.1, skuteczność chemioterapii oceniano jako odpowiedź całkowitą (CR), odpowiedź częściową (PR), chorobę stabilną (SD) lub chorobę progresywną (PD). W zależności od chęci pacjenta do poddania się operacji + pooperacyjnej RT lub CRT.

   4.3 Metody chirurgiczne: Pacjenta poddaje się tracheotomii w znieczuleniu ogólnym, a po wypreparowaniu szyi po tej samej stronie lub po obu stronach wykonuje się nacięcie od przedniej linii środkowej szyi w celu odsłonięcia krtani. W przypadkach T2, w zależności od rozległości guza, wykonuje się badanie zatoki gruszkowatej lub tylnej części gardła dolnego po stronie dotkniętej chorobą. W przypadku guza T3 wykonano resekcję zatoki gruszkowatej ± pionową hemilaryngektomię. Pobrano SMAIF i wprowadzono przez boczną przestrzeń mięśnia paskowego pacjenta, aby naprawić ubytek półkrtani i gardła dolnego po tej samej stronie.

5. Wyniki i środki:

   5.1 Ocena funkcji krtani: ocenę funkcji krtani przeprowadza się przed operacją oraz 2 tygodnie, 1 miesiąc, 3 miesiące i 6 miesięcy po operacji. U chorych poddawanych radykalnej radioterapii ocenę czynności krtani przeprowadza się po 2 tygodniach, 1 miesiącu, 3 miesiącach i 6 miesiącach od zakończenia leczenia. Ocena funkcji krtani obejmuje: A. Czynność głosu: laryngoskop stroboskopowy/laryngoskop światłowodowy, badanie aerodynamiczne głosu, skala VHI-10 i punktacja GRBAS; B. Czynność oddechowa: czas i szybkość usuwania rurki dotchawiczej po operacji; C. Funkcja połykania: test Kuboty, czas usuwania zgłębnika żołądkowego, szybkość usuwania zgłębnika żołądkowego.

   5.2 Obserwacja i przeżycie: Przez pierwsze 2 lata po operacji ambulatoryjne wizyty kontrolne będą odbywać się co 3 miesiące, rutynowo wykonywana będzie laryngoskopia, a badanie MR lub CT szyi co 6 miesięcy. Od 3. do 5. roku po zabiegu ambulatoryjne wizyty kontrolne odbywały się co 6 miesięcy, rutynowo wykonywano laryngoskopię, a badanie MR lub TK szyi co 1 rok. Rutynowo rejestruje się przeżycie całkowite (OS), przeżycie wolne od choroby (DFS), przeżycie specyficzne dla choroby (DSS).

6. Względy etyczne:

   Badanie to było zgodne z „Kryteriami kontroli jakości badań klinicznych leków” i „Środkami zarządzania badaniami klinicznymi inicjowanymi przez badacza w instytucjach medycznych i zdrowotnych” (Badanie) oraz Deklaracją Helsińską. Przed rozpoczęciem badania badanie można przeprowadzić dopiero po zatwierdzeniu protokołu przez komisję etyczną naszego szpitala. Jeżeli w trakcie procesu badawczego protokół wymaga przeglądu, poprawiony protokół należy ponownie przesłać do komisji etycznej do przeglądu, a badacz musi poczekać, aż komisja etyczna wyrazi zgodę, przed wdrożeniem nowego protokołu.

   Każdy zapisany pacjent musi podpisać formularz świadomej zgody. Uczestnikowi należy dostarczyć kopię formularza świadomej zgody oraz dane kontaktowe badacza i komisji etycznej. W badaniu tym zostaną zebrane dane kliniczne i dane osobowe uczestników badania do celów badań naukowych i uwzględni się prawa pacjentów do prywatności. Uczestnicy i analitycy danych biorący udział w tym badaniu podpisali umowy o zachowaniu poufności i nie będą ujawniać danych osobowych pacjentów ani informacji związanych z chorobą żadnym osobom ani instytucjom niezwiązanym z tym badaniem. Zebrane dane pacjentów są zarządzane w sposób ujednolicony, aby zapobiec wyciekowi prywatności.

7. Analiza statystyczna:

7.1 Proste oszacowanie rozmiaru: głównym wskaźnikiem tego badania jest współczynnik zachowania krtani (LPR). Według wcześniejszych doniesień literaturowych LPR w przypadku recesji raka gardła dolnego wynosi około 60%. Według małej próbki operacji płatem podbródkowym w przypadku raka gardła dolnego, opisanej przez He i wsp., LPR wynosi 88%. W tym badaniu LPR ustalono na 80%, a stosunek selekcji T2:T3 wynosi 1:2. W zależności od wzrostu współczynnika zachowania gardła z 60% do 80% błąd typu I wynosi jednostronnie 0,05, a moc wynosi 0,8. Przy użyciu oprogramowania do obliczania wielkości próby PASS 15.0 obliczenia wymagają 36 przypadków. Biorąc pod uwagę odsetek osób przedwcześnie kończących naukę na poziomie 10%, potrzeba ogółem 40 przypadków.

7.2 Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania SPSS w wersji 25 lub wyższej. Zmienne ciągłe zostaną podsumowane za pomocą statystyki opisowej (liczba przypadków, średnia, odchylenie standardowe, mediana, minimum i maksimum). Zmienne kategoryczne podano jako częstotliwości i wartości procentowe. Zmienna czasu do zdarzenia zostanie podsumowana przy użyciu częstotliwości zdarzeń i cenzurowania oraz kwartylów czasu do czasu.

W przypadku LPR przeprowadzono estymacje punktowe i oszacowano dwustronne 95% przedziały ufności, stosując dokładną metodę prawdopodobieństwa Cloppera-Pearsona.

Przeżycie podsumowano opisowo, stosując metodę Kaplana-Meiera.