Lembo sottomentoniero per la ricostruzione dell'ipofaringectomia (SMFRLPD)

1. Introduzione:

   Il cancro ipofaringeo è un tumore maligno comune della testa e del collo, classificato al 27° posto nel mondo nel 2020. Gli attuali trattamenti per il carcinoma ipofaringeo comprendono la resezione chirurgica più radioterapia adiuvante postoperatoria (SRT) e radiochemioterapia concomitante (CRT). Il cancro ipofaringeo spesso invade la laringe e sia la chirurgia che la radioterapia possono causare insufficienza laringea e influenzare la qualità della vita dei pazienti. La riparazione dei difetti laringei e ipofaringei dopo resezione chirurgica del carcinoma ipofaringeo comprende sutura pull-in, lembo di tessuto adiacente o riparazione del lembo libero. Il lembo dell'isola dell'arteria sottomentoniera (SMAIF) si trova nello stesso campo chirurgico della resezione del carcinoma ipofaringeo e lo spessore del lembo è adeguato, il che presenta i vantaggi di un prelievo conveniente, di un afflusso di sangue stabile e di un'elevata accessibilità. La SMAIF è stata utilizzata per riparare l'ipofaringe, ma la lesione laringea è stata ignorata. Questo studio è uno studio prospettico a braccio singolo, che ha lo scopo di valutare la sicurezza e l'efficacia della SMAIF per riparare i difetti laringei e ipofaringei della resezione del carcinoma ipofaringeo T2-T3. Verranno registrati i risultati oncologici ed i parametri di funzionalità laringea. L'obiettivo finale dello studio è ottenere un metodo di ricostruzione semplice ed efficace per il cancro ipofaringeo localmente avanzato.

2. Sfondo:

   Il cancro ipofaringeo a cellule squamose (HPSCC) è un tumore maligno comune della testa e del collo, classificandosi al 27° posto tra i nuovi tumori maligni nel mondo nel 2020 [1]. L'HPSCC ha un esordio insidioso, è soggetto a infiltrazione e crescita sottomucosa e le metastasi ai linfonodi cervicali si verificano nella fase iniziale. Quando vengono scoperti, la maggior parte è in fase avanzata e ha la prognosi peggiore tra i carcinomi a cellule squamose della testa e del collo. La chirurgia più radioterapia postoperatoria (SRT) o chemioradioterapia radicale concomitante (CRT) è il trattamento tradizionale per l’HPSCC [2]. Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni del gruppo SRT è stato del 44,6%, mentre quello del gruppo CRT è stato del 40,4%. La SRT ha un tasso di sopravvivenza a 5 anni migliore rispetto alla CRT (HR=0,89) [3]. L'HPSCC spesso invade la laringe. Indipendentemente dall'intervento chirurgico o dalla radioterapia, può causare compromissione dell'articolazione cricoaritenoidea, necrosi della cartilagine laringea e altre lesioni laringee dopo il trattamento, seguite da dispnea, disfagia e altra insufficienza laringea, che richiede una tracheotomia a lungo termine o un tubo gastrico che influisce sulla qualità della vita del paziente .

   Nel gruppo SRT, a causa delle diverse proporzioni di laringectomia totale e dei diversi metodi di riparazione tra i diversi ospedali, il tasso di conservazione della funzione laringea tra i gruppi SRT varia notevolmente [3]. Tra questi, Jang et al. hanno riportato la dimensione del campione chirurgico più grande (n = 177), con una percentuale maggiore di interventi chirurgici con conservazione della laringe. Il tasso di preservazione della laringe (LPR) riportato dopo l’intervento chirurgico per il cancro ipofaringeo era di circa il 60%, ma era ancora inferiore al 76,6% della CRT [4]. I criteri di inclusione di Jang e altri sono relativamente coerenti con le condizioni di inclusione preimpostate di questo studio clinico, quindi abbiamo selezionato l'LPR di Jang come base di riferimento. La ricostruzione dei difetti laringei e ipofaringei dopo la resezione chirurgica dell'HPSCC comprende la sutura tirante, il lembo di tessuto adiacente o la riparazione del lembo cutaneo libero [5]. I casi di cancro ipofaringeo T3 spesso invadono lo spazio paraglottico ipsilaterale e richiedono la resezione dell'emilaringe ipsilaterale. Pertanto, la riparazione simultanea del difetto emi-laringeo e del difetto ipofaringeo rimane una sfida per i chirurghi.

   Nella fase iniziale, abbiamo utilizzato il trasferimento del lembo muscolare del platisma adiacente per riparare i difetti della laringe e dell'ipofaringe e abbiamo ottenuto risultati soddisfacenti [6]. Tuttavia, il lembo di platisma non presenta arterie perforanti definite e la dimensione del donatore è limitata. Allo stesso tempo, il volume del tessuto del lembo di platisma è piccolo, rendendo difficile per il seno piriforme ipofaringeo raggiungere le dimensioni normali dopo la riparazione. Abbiamo anche utilizzato il lembo perforante radiale dell'avambraccio (RFPF) per riparare i difetti della parete faringea posteriore durante la resezione dell'HPSCC [7]. Tuttavia, i lembi liberi richiedono un’anastomosi microvascolare, che è tecnicamente difficile, rischiosa e dispendiosa in termini di tempo. Spesso sono necessari due gruppi di chirurghi, la resezione del tumore e la ricostruzione, per eseguire l'intervento contemporaneamente. Questi fattori limitano anche l’uso di lembi liberi per la riparazione dopo la resezione del cancro ipofaringeo.

   Il lembo dell'isola dell'arteria sottomentoniera (SMAIF), denominato lembo sottomentoniero, è un lembo assiale che si trova nello stesso campo chirurgico della resezione del cancro ipofaringeo. Lo spessore del lembo è moderato e adatto all'ipofaringe e presenta i vantaggi di un prelievo facile, di un apporto sanguigno stabile e di un'elevata accessibilità [8]. Ye et al. hanno studiato 27 casi di lembo sottomentoniero per la riparazione postoperatoria del difetto del SCC faringeo. In un caso (3,7%) si è verificata necrosi del lembo; nel frattempo, nessuna metastasi della biopsia linfonodale nell’area cervicale I [9], suggerendo che SMAIF è sicuro e applicabile come donatore. Tuttavia, in questo studio, il lembo sottomentoniero ha riparato solo il difetto ipofaringeo e il difetto laringeo è stato ignorato.

   Abbiamo eseguito 3 casi di riparazione SMAIF in T3 HPSCC. L’area donatrice convenzionale di un’isola cutanea di 6 cm x 8 cm è sufficiente a coprire il difetto della laringe omolaterale e del seno piriforme. Non si è verificato alcun caso di necrosi ischemica del lembo cutaneo. Il sondino nasogastrico può essere rimosso con successo da 2 a 4 settimane postoperatorie e il paziente può mangiare per via orale. Pertanto, abbiamo in programma di condurre uno studio prospettico a braccio singolo sulla riparazione SMAIF dei difetti laringei e ipofaringei dopo resezione dell'HPSCC e osservare i risultati oncologici e la funzione laringea postoperatoria, comprese le funzioni respiratorie, di deglutizione e vocali, e confrontarli con le serie storiche di HPSCC trattati con SRT o CRT, per esplorare la sicurezza e l'efficacia di questo lembo per la riparazione dei difetti laringei e ipofaringei. Obiettivo: ottenere una tecnica ricostruttiva con buona accessibilità, sicurezza ed efficacia per il trattamento chirurgico dell'HPSCC localmente avanzato.

3. Progettazione dello studio:

   Questo studio è uno studio osservazionale a braccio singolo volto a indagare il ruolo del lembo sottomentoniero sulla preservazione della funzione laringea dopo resezione chirurgica dell'HPSCC. La durata dello studio è di 5 anni e verranno arruolati 40 pazienti con HPSCC.

4. Intervento:

   4.1 Dopo che i pazienti con cancro ipofaringeo sono stati ricoverati in ospedale, il sito primario e lo stadio clinico del tumore saranno determinati sulla base di imaging e esami patologici come laringoscopia, risonanza magnetica (RM) o TC, e coloro che soddisfano l'inclusione e l'esclusione verranno selezionati i criteri per l’inclusione.

   4.2 Selezione del piano di trattamento: A. I pazienti con cancro del seno piriforme T2N0 e cancro della parete ipofaringea posteriore verranno sottoposti direttamente all'intervento chirurgico; B. I pazienti con cancro ipofaringeo T2N1-3 o T3/N0-3 verranno sottoposti a intervento chirurgico in base alla preferenza del paziente: a. 2-3 cicli di chemioterapia neoadiuvante (NAC) (regime PF come di consueto) prima di iniziare la rivalutazione. L'immunoterapia con anticorpo monoclonale PD-1 è raccomandata per i soggetti con punteggio CPS immunoistochimico PD-L1 > 1; B. Coloro che rifiutano la NAC si rivolgono direttamente alla chirurgia o alla radioterapia (RT). Dopo 2 cicli di terapia di induzione, sono stati eseguiti e rivalutati la laringoscopia e l'esame RM/CT. Secondo i criteri di valutazione della risposta nel tumore solido (RECIST) versione 1.1, l'efficacia della chemioterapia è stata valutata come risposta completa (CR), risposta parziale (PR), malattia stabile (SD) o malattia in progressione (PD). Secondo la disponibilità del paziente a sottoporsi all'intervento chirurgico + RT postoperatoria, o CRT.

   4.3 Metodi chirurgici: il paziente viene sottoposto a tracheotomia in anestesia generale e, dopo la dissezione del collo sull'omolaterale o su entrambi i lati, viene praticata un'incisione dalla linea mediana anteriore del collo per esporre la laringe. Nei casi T2, a seconda dell'estensione del tumore, viene eseguita la procedura del seno piriforme o dell'ipofaringe posteriore sul lato interessato. La resezione del seno piriforme ± emilaringectomia verticale è stata eseguita nel tumore T3. Lo SMAIF è stato raccolto e inserito attraverso lo spazio laterale del muscolo della cinghia del paziente per riparare il difetto dell'emilaringe e dell'ipofaringe omolaterali.

5. Risultati e misure:

   5.1 Valutazione della funzione laringea: la valutazione della funzione laringea viene eseguita prima dell'intervento chirurgico e 2 settimane, 1 mese, 3 mesi e 6 mesi dopo l'intervento. Per i pazienti sottoposti a radioterapia radicale, la valutazione della funzionalità laringea viene eseguita a 2 settimane, 1 mese, 3 mesi e 6 mesi dopo la fine del trattamento. La valutazione della funzione laringea comprende: A. Funzione vocale: laringoscopio stroboscopico/laringoscopio a fibre ottiche, esame aerodinamico della voce, scala VHI-10 e punteggio GRBAS; B. Funzione respiratoria: tempo di rimozione del tubo tracheale postoperatorio e velocità di rimozione; C. Funzione di deglutizione: test di Kubota, tempo di rimozione del tubo gastrico, velocità di rimozione del tubo gastrico.

   5.2 Follow-up e sopravvivenza: Nei primi 2 anni dopo l'intervento chirurgico, le visite di follow-up ambulatoriali verranno eseguite ogni 3 mesi, la laringoscopia verrà eseguita di routine e la RM o la TC del collo verranno riviste ogni 6 mesi. Dal 3° al 5° anno dopo l'intervento chirurgico, le visite di follow-up ambulatoriali sono state eseguite ogni 6 mesi, la laringoscopia è stata eseguita di routine e la RM o la TC del collo sono state riviste ogni 1 anno. La sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da malattia (DFS), la sopravvivenza specifica per malattia (DSS) verranno registrate di routine.

6. Considerazioni etiche:

   Questo studio è conforme ai "Criteri per il controllo di qualità della sperimentazione clinica dei farmaci" e alle "Misure di gestione per la ricerca clinica avviata dallo sperimentatore nelle istituzioni mediche e sanitarie" (sperimentazione) e alla Dichiarazione di Helsinki. Prima dell'inizio della sperimentazione, lo studio potrà essere condotto solo dopo l'approvazione del protocollo da parte del comitato etico del nostro ospedale. Durante il processo di ricerca, se il protocollo deve essere rivisto, il protocollo rivisto deve essere ripresentato al comitato etico per la revisione e il ricercatore deve attendere fino all'accordo del comitato etico prima di implementare il nuovo protocollo.

   Ogni paziente arruolato dovrà firmare un modulo di consenso informato. Al soggetto deve essere fornita una copia del modulo di consenso informato e le informazioni di contatto del ricercatore e del comitato etico. Questo studio raccoglierà i dati clinici e le informazioni personali dei soggetti di ricerca per la ricerca scientifica e coinvolgerà i diritti alla privacy dei pazienti. I partecipanti e gli analisti di dati in questo studio hanno firmato contratti di riservatezza e non divulgheranno le informazioni personali dei pazienti e le informazioni relative alla malattia a individui o istituzioni non correlate a questo studio. I dati dei pazienti raccolti vengono gestiti in modo unificato per prevenire la fuga della privacy personale.

7. Analisi statistica:

7.1 Stima semplice delle dimensioni: l'indicatore principale di questo studio è il tasso di conservazione laringea (LPR). Secondo i precedenti rapporti della letteratura, l’LPR della resezione del cancro ipofaringeo è di circa il 60%. Secondo un piccolo campione di riparazione del lembo sottomentoniero per il cancro ipofaringeo riportato da He et al., l'LPR è dell'88%. In questo studio, l’LPR è stato fissato all’80% e il rapporto di selezione T2:T3 è 1:2. Secondo l'aumento del tasso di conservazione della gola dal 60% all'80%, l'errore di tipo I è unilaterale 0,05 e la potenza è 0,8. Utilizzando il software di calcolo della dimensione del campione PASS 15.0, il calcolo richiede 36 casi. Considerando il tasso di abbandono del 10%, sono necessari complessivamente 40 casi.

7.2 Le analisi statistiche verranno eseguite utilizzando il software SPSS versione 25 o successiva. Le variabili continue saranno riassunte utilizzando statistiche descrittive (numero di casi, media, deviazione standard, mediana, minimo e massimo). Le variabili categoriali sono state riportate come frequenze e percentuali. La variabile tempo per evento sarà riassunta utilizzando le frequenze degli eventi e di censura, i quartili tempo per tempo.

Per LPR, sono state eseguite stime puntuali e sono stati stimati intervalli di confidenza bilaterali al 95% utilizzando il metodo della probabilità esatta di Clopper-Pearson.

La sopravvivenza è stata riassunta in modo descrittivo utilizzando il metodo Kaplan-Meier.