食管和食管胃结合部腺癌的全面新辅助治疗：TNT-OES-2 试验 (TNT-OES-2)
2025年12月16日 更新者：Dr. B. (Bianca) Mostert、Erasmus Medical Center
新辅助放化疗 (CROSS) 和新辅助化疗 (FLOT) 均已证明在食管癌和食管胃交界处 (EGJ) 癌中比单纯手术具有总体生存获益。 尽管生存率有所提高，但预后仍然很差，尤其是淋巴结阳性腺癌 (cN+ AC) 患者（5 年生存率为 36%，而 cN0 为 55%）。 这凸显了对更有效治疗方案的需求，并证明了这些患者强化治疗的合理性。
本研究的目的是确定 TNT FLOT-CROSS 和 TNT CROSS-FLOT 对于可切除的食管或食管胃结合部 cN+ AC 患者的疗效和可行性。
研究概览
详细说明
本研究假设 CROSS 的局部控制的益处与 FLOT 的全身效应相结合，可以改善 cN+ AC 患者的疾病控制和生存。
在之前的 TNT-OES-1 试验中发现这种总新辅助治疗 (TNT) 策略是可行的。
CROSS 和 FLOT 的最佳顺序尚不清楚。
因此，本研究的假设是，在适当的历史队列中，与 CROSS 治疗后的 DFS 相比，接受 TNT FLOT-CROSS 和 TNT CROSS-FLOT 治疗的患者的无病生存期 (DFS) 将≥10%。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
216
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Bianca Mostert, MD, PhD
- 电话号码：+31107041906
- 邮箱：b.mostert@erasmusmc.nl
研究联系人备份
- 姓名：Esmee A de Bruijn, MD
- 电话号码：0031107034523
- 邮箱：e.debruijn@erasmusmc.nl
学习地点
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Almelo、荷兰
- 尚未招聘
- Ziekenhuisgroep Twente
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接触：
- Ronald Hoekstra, MD, PhD
- 电话号码：0031887087878
- 邮箱：r.hoekstra@zgt.nl
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Amsterdam、荷兰
- 尚未招聘
- Antoni van Leeuwenhoek/Nederlands Kanker Instituut
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接触：
- Johanna van Sandick, MD, PhD
- 电话号码：0031205129111
- 邮箱：j.v.sandick@nki.nl
-
Apeldoorn、荷兰
- 尚未招聘
- Gelre Ziekenhuis
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接触：
- Karel Eechoute, MD, PhD
- 电话号码：0031881053300
- 邮箱：k.eechoute@gelre.nl
-
Leiden、荷兰
- 尚未招聘
- Leids Universitair Medisch Centrum
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接触：
- Marije Slingerland, MD, PhD
- 电话号码：0031715269111
- 邮箱：m.slingerland@lumc.nl
-
Nijmegen、荷兰
- 尚未招聘
- Radboud Universitair Medisch Centrum
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接触：
- Harm Westdorp
- 电话号码：0031243611111
- 邮箱：harm.westdorp@radboudumc.nl
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North Brabant
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Eindhoven、North Brabant、荷兰
- 尚未招聘
- Catharina Ziekenhuis
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接触：
- Irene van Hellemond, MD, Phd
- 电话号码：0031402399111
- 邮箱：irene.v.hellemond@catharinaziekenhuis.nl
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Leeuwarden、North Brabant、荷兰
- 尚未招聘
- Frisius Medisch Centrum
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接触：
- Marco Polee, MD, Phd
- 电话号码：0031582866666
- 邮箱：m.polee@mcl.nl
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Tilburg、North Brabant、荷兰
- 尚未招聘
- Elisabeth Tweesteden Ziekenhuis
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接触：
- Laurens Beerepoot, MD, Phd
- 电话号码：0031132210000
- 邮箱：l.beerepoot@etz.nl
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North Holland
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Amsterdam、North Holland、荷兰
- 尚未招聘
- Amsterdam UMC
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接触：
- Hanneke van Laarhoven, Prof, MD, PhD
- 电话号码：0031205669111
- 邮箱：h.vanlaarhoven@amsterdamumc.nl
-
-
South Holland
-
Rotterdam、South Holland、荷兰
- 招聘中
- Erasmus Medical Centre
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接触：
- Bianca Mostert, MD, PhD
- 电话号码：0031107041906
- 邮箱：b.mostert@erasmusmc.nl
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接触：
- Esmee de Bruijn, MD
- 电话号码：0031107034523
- 邮箱：e.debruijn@erasmusmc.nl
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 根据国际癌症控制联盟 (UICC) 第 8 版食管癌 TNM 分类，患有 cT2-4aN+M0 可切除食管或 EGJ 腺癌（Siewert I-II 型）且计划接受 nCRT 的患者。 如果是 cT4a 期，治愈性可切除性必须得到多学科肿瘤委员会的明确验证。 临床 N+ 状态应通过 EUS 或 18F-FDG PET/CT 确定。
- 通过上消化道内窥镜检查测量，贲门内最多长入 4 厘米。
- 如果膈肌以下有肿瘤和/或淋巴结受累，最近受累淋巴结站不能高于 N7。
- 在膈肌以下无肿瘤或淋巴结受累的情况下，最近受累淋巴结站不能高于N4。
- 年龄≥18岁且<75岁。
- 先前的腹部、胸部或颈部放疗没有与交叉照射野重叠。
- 既往未接受过针对食管癌的细胞毒性化疗。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-1 (28)。
- 体重减轻<10%。
- 足够的心脏和呼吸功能（仅对有症状的患者进行心脏或肺功能测试）。
- 充足的骨髓功能（白细胞>3x109/L；血红蛋白>5.5mmol/L；血小板>100x109/L）。 如果需要输血，最后一次红细胞输注应在入选前 2 周以上。
- 肾功能充足（肾小球滤过率 >50 ml/min）或血清肌酐 ≤1.5 x 正常上限 (ULN)，肝功能充足（总胆红素 <1.5 x 正常上限 (ULN)；天冬氨酸转氨酶 (AST) < 2.5x ULN 和丙氨酸转氨酶 (ALT) <3x ULN。
- 筛选期间育龄妇女血清妊娠试验阴性。
- 在研究期间至研究结束后 3 个月内使用适当的避孕措施。
- 书面知情同意书以及了解研究性质和研究相关程序并遵守这些程序的能力。
排除标准：
- 患有鳞状、腺鳞状或其他非腺癌组织学肿瘤的患者。
- 符合 TRAP-2 试验资格的患者（NCT05188313，即 HER2 阳性肿瘤且无抗 HER2 治疗禁忌症）。
- 18F-FDG PET/CT 或常规 CT 扫描检测到明显血行（器官）转移、远处淋巴转移（颈部/腹膜后）、腹膜或胸膜播散的患者。 对于需要进行诊断性腹腔镜检查（以评估可切除性或排除腹膜疾病）的患者，腹膜液肿瘤细胞学阳性也是排除标准。
- 临床上显着的（活动性）心脏病（例如心脏病） 过去12个月内有症状的冠状动脉疾病或心肌梗塞）或肺部疾病（一秒用力呼气量（FEV1）<1.5L）。
- 根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版，周围神经病变等级 >1 (18)。
- 纯合 DPYD 基因型（测试 *2A、*13、2846A>T 和 1236G>A）。
- 孕妇和哺乳期妇女，或未采取有效避孕措施的有生育潜力的患者。 如果使用屏障避孕药，则男女都必须在整个研究过程中继续使用。
- 其他活动性恶性肿瘤的预后会干扰食管癌的预后。
- 预计不遵守协议。
- 语言困难、痴呆或精神状态改变妨碍理解和给予知情同意以及完成生活质量调查问卷。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：TNT FLOT-CROSS
分配到 TNT FLOT-CROSS 组的患者将接受 4 个周期的 FLOT 化疗，然后进行疗效评估，包括 CT 扫描和上消化道内窥镜检查，以及对原发肿瘤部位和任何其他可疑病变的咬咬活检在食道中。
发生远处转移的患者将退出研究。
所有其他患者将继续接受交叉放化疗。
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TNT FLOT-CROSS 和 TNT CROSS-FLOT 之间的随机化
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实验性的：TNT 交叉运输
分配到 TNT CROSS-FLOT 组的患者将接受 CROSS 放化疗，然后进行疗效评估，包括 CT 扫描和上消化道内窥镜检查，以及对原发肿瘤部位和食管中任何其他可疑病变的咬咬活检。
发生远处转移的患者将退出研究。
所有其他患者将继续进行 FLOT 化疗。
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TNT FLOT-CROSS 和 TNT CROSS-FLOT 之间的随机化
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期
大体时间：24个月
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为确定TNT（包括FLOT-CROSS和CROSS-FLOT方案）后的无进展生存期（PFS），PFS定义为从随机分组至首次发生以下任一事件的时间间隔：术后局部区域复发、术前局部区域进展导致无法切除、转移性疾病进展或死亡
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24个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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预测性生物标志物
大体时间：63个月
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为了在基线、首次临床反应评估 (CRE-1)、CRE-2 和术后收集血液，以便将来进行基于 ctDNA 的转化研究，寻找预测疾病复发和早期反应的生物标志物。
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63个月
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未来的 ctDNA 分析
大体时间：63个月
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收集基线、CRE-1、CRE-2 和切除组织，以便未来进行基于 ctDNA 的转化研究，寻找预测疾病复发和早期反应的生物标志物。
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63个月
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可行性，治疗完成
大体时间：30个月
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评估TNT FLOT-CROSS和TNT CROSS-FLOT的可行性。
可行性定义为完成全部4个周期FLOT化疗和全部5个周期CROSS化疗的患者比例，允许剂量减少和治疗延迟。 |
30个月
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总生存期
大体时间：24个月
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旨在确定TNT FLOT-CROSS和TNT CROSS-FLOT对总生存期的影响。
总生存期从随机分组之日起计算，至因任何原因导致死亡的日期为止；对于试验结束时仍存活的患者，则计算至末次随访日期。
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24个月
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治疗相关毒性
大体时间：30个月
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发生任何主要系统性治疗相关毒性的患者数量，该毒性定义为根据不良事件通用术语标准（CTCAE）第5.0版中等级≥3的毒性，截至TNT末次给药后一个月
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30个月
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TNT的剂量减少
大体时间：30 个月
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在CROSS和FLOT方案期间需要减少剂量或延迟治疗的患者数量
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30 个月
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对G-CSF的需求
大体时间：60 个月
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需要将G-CSF作为一级或二级预防用药的患者数量
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60 个月
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术后并发症与死亡率
大体时间：42个月
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评估TNT FLOT-CROSS和TNT CROSS-FLOT对术后并发症（Clavien-Dindo≥3级）以及30天和90天死亡率的影响。
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42个月
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手术相关结果
大体时间：42个月
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为确定TNT FLOT-CROSS与TNT CROSS-FLOT对手术相关结局的影响（即按计划进行食管切除术的比例、根治性（R0）切除率）。
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42个月
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非手术相关结果
大体时间：30个月
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为确定TNT FLOT-CROSS和TNT CROSS-FLOT对非手术结果的影响：CRE-2后选择主动监测而非手术的患者比例
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30个月
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临床应答率
大体时间：42个月
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评估TNT FLOT-CROSS和TNT CROSS-FLOT治疗后的临床缓解率。
临床完全缓解（cCR）率定义为在CRE-2时无局部残留病灶或远处转移的患者百分比，通过PET扫描、内镜下咬检活检及超声内镜（EUS）进行评估。
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42个月
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病理缓解率
大体时间：42 个月
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评估TNT FLOT-CROSS和TNT CROSS-FLOT后的病理缓解率。
接受食管切除术患者的病理完全缓解（pCR）率定义为ypT0N0。
接受食管切除术患者的主要病理缓解，定义为Mandard 1-2级。
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42 个月
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远处转移
大体时间：30个月
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评估在完成治疗6周后，TNT FLOT-CROSS和TNT CROSS-FLOT方案后的远处转移比例
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30个月
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通过EORTC-C30评估生活质量
大体时间：42个月
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生活质量将使用EORTC-C30问卷进行评估
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42个月
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通过EORTC QLQ-OG25评估的生活质量
大体时间：42 个月
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为确定TNT FLOT-CROSS和TNT CROSS-FLOT对生活质量的影响，通过生活质量问卷进行评估：EORTC QLQ-OG25
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42 个月
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PD-L1联合阳性评分（CPS）
大体时间：42个月
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TNT FLOT-CROSS和TNT CROSS-FLOT治疗前及转移灶中的PD-L1综合阳性评分（CPS）。
PD-L1 CPS将作为连续变量进行测量。
将使用28-8单克隆抗体进行测量。
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42个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Bianca Mostert, MD, PhD、Erasmus Medical Centre
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2025年9月12日
初级完成 (估计的)
2029年9月1日
研究完成 (估计的)
2029年12月1日
研究注册日期
首次提交
2023年11月9日
首先提交符合 QC 标准的
2023年11月29日
首次发布 (实际的)
2023年12月8日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2025年12月22日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2025年12月16日
最后验证
2025年12月1日
更多信息
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