母体免疫激活诱导的自闭症中的调节性 T 细胞 (REGAIN)
自闭症谱系障碍 (ASD) 代表神经发育障碍的异质临床实体，影响约 1% 的普通人群 (Lord et al. 2020)。 目前，自闭症谱系障碍（ASD）患者尚无治愈性治疗方法，且治疗时也未考虑特定患者亚组的存在。 除了遗传因素（Delorme et al. 2013）之外，环境因素在自闭症谱系障碍的决定论中也发挥着重要作用。 其中，怀孕期间母体免疫激活（MIA）是公认的儿童 ASD 危险因素（Estes 和 McAllister 2016）。 我们的团队帮助证明，母亲在怀孕期间（特别是在第一个三个月末/第二个三个月开始时）由感染或自身免疫性疾病引起的 MIA 会显着增加后代患自闭症谱系障碍的风险（Antoun 等人，2021） ）。 从机制上讲，MIA 会导致母亲的调节性 T 淋巴细胞 (Treg)/Th17 平衡失调（朝着抗炎性 Tregs 减少和促炎性 Th17 增加的方向），而且通过表观遗传机制，胎儿（Lim et al. 2021）。 我们的团队最近在 ASD 患者中展示了相同的 Tregs/Th17 失调特征 (Ellul et al. 2021)。 Tregs/Th17 平衡的破坏会通过胎儿神经元上存在的 IL-17 受体破坏胎儿大脑发育 (Choi et al. 2016)。 重要的是，在特定动物模型中，这些社会交流和形态学异常在 Tregs/Th17 平衡恢复后似乎是可逆的（Z. 徐等人。 2021 年；崔等人。 2016）。 虽然有关 IL-17 参与的数据越来越为人所知，但令人惊讶的是，对 Tregs 在该模型中的作用的研究却很少。因此，我们的总体目标是在人类和小鼠中确定 Tregs 和产生 IL-17 的作用淋巴细胞在 MIA 引发的自闭症症状的发展和维持中的作用。
我们在人类中的具体目标是使用现有的 ASD 患者队列 (EXPECT)，通过标准化临床评估（包括总体自闭症严重程度、语言和运动发育、适应性行为、合并症）来比较有和没有 MIA 病史的患者，系统免疫学评估（结合流式细胞术的深度免疫表型分析、细胞因子测量 - 同时对 50 种与 Th1/Th2/Th17/Treg 反应相关的促炎细胞因子进行 Luminex 测定）以及色氨酸途径的有针对性的定量代谢组学分析。
研究概览
详细说明
REGAIN 项目的目的是详细研究参与 MIA 介导的人类自闭症症状发展的细胞群。
根据我们的初步荟萃分析数据和之前关于 Tregs 的工作，我们的团队计算出满足我们关于 Tregs 的主要目标所需的受试者数量为（风险 α = 0.05，功效 1 - β =0.9，每组 30 名患者的最小可检测优势比 = 5）（3.75 p/月，持续 24 个月）。
Robert Debré 医院的自闭症和神经发育障碍卓越中心 (InovAND) 每年接收约 500 名新自闭症患者（40 人/月）。 此外，据估计，人类 15% 的自闭症可能与 ASI 有关。 在我们的研究期间，这应该代表 Robert Debré 每年大约 75 名患者（7 人/月）。 出于安全原因，为了纳入足够的患者，但考虑到由于 COVID-19 危机导致的活动下降，我们的团队决定纳入 35 名患者/组（4.37 人/月，持续 24 个月 = 1.45 人/月/团体）。
在 InovAND（罗伯特·德布雷医院）住院期间进行诊断检查期间，作为所提供护理的一部分，患者将由专门研究自闭症的精神科医生进行评估，他们将记录家族史，确定是否存在 MIA，收集孩子的个人资料和神经发育史，并获得父母同意纳入队列。 然后，心理学家、言语治疗师和精神运动治疗师将使用上述标准化量表对患者进行评估。 如果父母同意参加 REGAIN，将为研究目的采集患者样本。 临床评估结束时的血液样本。
作为标准护理的一部分，每个孩子都将受益于基于 (i) 自闭症参考访谈的标准化评估；社会互惠量表（SRS）； (ii) 自闭症诊断访谈 (ADI) 自闭症诊断观察 (iii) 一般认知能力和适应性行为概况评估（韦克斯勒量表或非语言个体的瑞文渐进矩阵、瓦恩兰 II 量表）； (iv) 将特别努力描述自闭症的主要症状。 更具体地说，将使用重复行为量表（修订版）和邓恩的感觉档案来探索重复行为和感觉异常。 (v) 还将使用我们团队构建的半结构化访谈来探讨与免疫失调相关的精神和躯体合并症（ADHD、PANS 综合征中常见的慢性抽动、胃肠道症状、免疫过敏合并症）。
母亲 MIA 病史的特征：由于我们研究设计的内在性质，我们的团队将无法前瞻性地探索母亲怀孕期间的 ASI。 因此，如果患者的母亲在怀孕期间有明显的 MIA 病史，我们的团队会将患者纳入 MIA+ 类别。
如前所述，REGAIN 中包含的儿童属于在 Robert Debré 医院（EXPECT 和 C0733 研究）跟踪的更大的自闭症谱系障碍 (ASD) 儿童群体（也包括健康对照）的一部分，我们的团队已经获得了一位法国个人的同意自闭症谱系障碍患者临床数据和免疫样本收集保护委员会（IDRCB no. IDRCB：2021-A00489-32；参考号CPP：2021-27）和控制（授权号： 917138）。 该协议和随附请求的目的是授权收集新鲜血液和实现新的研究目标。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Richard DELORME, MD, PhD
- 电话号码：+331.40.03.41.30
- 邮箱：richard.delorme@aphp.fr
研究联系人备份
- 姓名：Pierre ELLUL
- 电话号码：+331.40.03.41.31
- 邮箱：pierre.ellul@aphp.fr
学习地点
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Paris、法国、75019
- Robert Debre Hospital
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接触：
- Richard DELORME, MD, PhD
- 电话号码：+331.40.03.41.30
- 邮箱：richard.delorme@aphp.fr
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接触：
- Pierre ELLUL, MD, PhD
- 电话号码：+331.40.03.41.31
- 邮箱：pierre.ellul@aphp.fr
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 根据 DSM-5（APA，2015）诊断为 ASD 阳性的患者；
- 入组年龄在 3 至 15 岁之间；
- 父母双方签署的知情同意书和受试者原则上的口头同意；
- 加入社会保障体系的患者
排除标准：
- 患有严重/极重度智力障碍的患者；
- 不受控制的癫痫发作；
- 母亲在怀孕期间感染具有已知直接脑细胞毒性作用（CMV）的病原体；
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：诊断
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：患有母体免疫激活 (MIA) 的自闭症谱系障碍 (ASD) 患者
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母体免疫激活诱导自闭症中的调节性 T 细胞
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有源比较器：无母体免疫激活 (MIA) 的自闭症谱系障碍 (ASD) 患者
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母体免疫激活诱导自闭症中的调节性 T 细胞
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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比较患有和不患有 MIA 的 ASD 患者的 Tregs 计数 (% CD4+) 和 Th17 计数 (% CD3+) 及其比率
大体时间：24个月
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伴或不伴 MIA 的 ASD 患者的 Tregs 计数/Th17 平衡评估
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24个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Richard DELORME, MD, PhD、Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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