国际主动监测研究：雌激素雌四醇 (E4) 避孕研究的安全性 (INAS-SEECS) (INAS-SEECS)

理由和背景：含有雌四醇（E4）和屈螺酮（DRSP）的复方口服避孕药（COC）（E4/DRSP）是一种新型口服避孕药，含有固定剂量的E4（14.2 mg）和DRSP（3 mg）。 E4是一种天然雌激素，仅在怀孕期间由胎儿肝脏产生。 与孕激素 DRSP 联用时，卵巢活性受到抑制，与乙炔雌二醇 (EE) 和左炔诺孕酮 (LNG) 或 EE 和 DRSP 联用相比，对肝脏参数和止血的影响较小。 E4/DRSP 组合现已在多个地区获得营销授权，其中包括美利坚合众国 (USA)。 拟议的研究将响应美国食品和药物管理局 (FDA) 的要求，根据第 505(o) 节解决 E4/DRSP 的上市后要求。

将针对静脉血栓栓塞 (VTE) 和动脉血栓栓塞 (ATE) 的风险进行两项联合主要比较：E4/DRSP 的新使用者与非 DRSP COC（包括 LNG、炔诺酮/醋酸炔诺酮 [NETA] 和诺孕酯 [ NGM] 与 EE 联合使用和 E4/DRSP 与其他含 DRSP 的产品 (EE/DRSP) 相比，育龄妇女主要出于避孕目的而使用 COC。 美国人口中有足够数量的肥胖女性将被纳入分析。 该研究将有足够的能力排除 E4/DRSP 与非 DRSP COC 以及 E4/DRSP 与 EE/DRSP COC 分析中 VTE 风险增加 2.0 倍的可能性。

研究问题和目标：该研究的主要目的是描述和比较 E4/DRSP 与 EE/DRSP 以及 E4/DRSP 与 EE/LNG、EE/NETA 和 EE/NGM 组合的用户群体的风险（不含 DRSP 的 COC）在常规临床实践中这些制剂的实际使用者的研究人群中。 主要临床结果是 VTE。 次要目标包括测量意外怀孕的发生率，评估 ATE、下肢深静脉血栓 (DVT) 和肺栓塞 (PE) 的风险，描述药物使用模式，以及描述 VTE 和 ATE 的基线风险。

研究设计：INAS-SEECS 研究是一项比较性、前瞻性、主动监测研究，跟踪三个队列。 该队列由激素避孕药的新使用者（初次使用者和重新使用者）组成，重点关注两个主要比较：E4/DRSP 与 EE/DRSP 以及 E4/DRSP 与非 DRSP COC。 该研究采用非干预方法在常规临床实践环境中提供有关这些治疗的全面信息。 研究参与者将通过 COC 处方医疗保健专业人员 (HCP) 的国际网络进行招募，并进行为期两年的随访。 所有感兴趣的结果都将通过与研究参与者的直接接触来获取。 报告的感兴趣的结果将通过主治医生和/或相关源文件进行验证。 感兴趣的结果分为“已确认”和“未确认”的分类将通过盲法独立裁决进行验证。

人群：将通过美国的 COC 处方 HCP 网络招募约 68,100 名研究参与者（22,700 名 E4/DRSP、22,700 名 EE/DRSP 和 22,700 名 EE/LNG、EE/NETA 和 EE/NGM 用户）。 所有愿意参加的新用户（至少休息两个月的初学者和重新开始者）规定 E4/DRSP、EE/DRSP、EE/LNG、EE/NETA 或 EE/NGM 可能有资格参加该研究。 招募期间将监测体重指数（BMI）类别的分布，如有必要，将引入配额。 然而，在治疗开始前六周分娩的女性将被排除在研究之外。 既往有癌症诊断（少于六个月）和既往 VTE（研究开始时有 VTE 病史）的参与者以及使用抗凝剂的参与者将被排除在 VTE 的主要分析之外。 然而，它们将在敏感性分析中予以考虑。

变量：确定主要终点的变量是随访期间新 VTE 的发生。 将进行两项共同主要比较； E4/DRSP 与 EE/DRSP 之间以及 E4/DRSP 与非 DRSP COC 用户之间。 确定次要终点的变量包括 ATE、下肢 DVT、PE 和意外怀孕的发生率。 描述用户基线风险状况的变量是基线人口特征，包括体重指数和吸烟状况、社会经济因素、伴随用药以及生殖、避孕和病史。

数据来源：INAS-SEECS 是一项现场研究，需要通过完成基线（研究条目）和随访（治疗后 6、12、18 和 24 个月）的调查问卷来了解 COC 的暴露和感兴趣的临床结果的发生。基线），此外还有潜在的混杂因素和潜在的效应调节剂。 研究参与者将在三个月和九个月时收到提醒电子邮件，以提高自我报告信息的准确性。 将向主治 HCP 和/或研究参与者寻求对发生感兴趣的临床结果的医学确认（例如诊断报告、出院信）。

研究规模：样本量的计算基于假设 EE/DRSP 的发生率为每 10,000 名女性年 (WY) 9 例 VTE，以及 EE/LNG、EE/NETA 和 EE/NGM 的假设发生率为每 10,000 名女性年 9 例 VTE。 将在三年内招募总共 68,100 名女性（22,700 名 E4/DRSP 用户、22,700 名 EE/DRSP 用户和 15,000 名 EE/LNG 用户加上 7,700 名 EE/NETA 和 EE/NGM 用户），并考虑治疗依从性进行随访两年、治疗停止/转换以及失访 (LTFU)/退出的比例为 20%。 样本量计算表明，大约 109,000 WY 的观察在统计上足以（功效=80%，α=0.025 单边，分配率 1:1）排除 E4/DRSP 用户与 EE 用户相比 2.0 倍的 VTE 风险/DRSP 以及 E4/DRSP 用户与非 DRSP COC（即 EE/LNG、EE/NETA 和 EE/NGM）用户的比较。

数据分析：最终分析将包括“治疗后”(AT) 和“意向治疗”(ITT) 分析。 所有符合条件的女性将在基线时被分配到 ITT 和 AT 人群。 只有拥有后续信息的女性才会被考虑进行纵向分析。 从未开始处方基线药物治疗的女性将被纳入 ITT 分析，但被排除在 AT 分析之外。 人口特征，例如社会经济因素、生殖参数、避孕史和病史，将进行描述性总结，并用于估计治疗差异的概率。 初步分析将采用边际结构 Cox 模型 (MSM) 以及处理和审查的逆概率加权 (IPW)。 VTE 风险的危险比将提供相应的 95% 置信区间。 如果调整后的 VTE 风险比 (HRVTE) 点估计的置信上限低于两个比较的预定义非劣效限 HRni=2（E4/DRSP 的 HR 与. EE/DRSP 和 E4/DRSP 与非 DRSP COC 相比小于 2.0）。 如果可以证明 E4/DRSP 的非劣效性，则随后将评估其相对于 EE/DRSP 或非 DRSP COC 的优越性。

里程碑：INAS-SEECS 研究预计将于 FDA 批准该方案后于 12/2023 开始。 最终研究报告将于 12/2029 发布。