Estudio internacional de vigilancia activa: Estudio de seguridad del anticonceptivo estrógeno estetrol (E4) (INAS-SEECS) (INAS-SEECS)

Justificación y antecedentes: el anticonceptivo oral combinado (AOC) que contiene estetrol (E4) y drospirenona (DRSP) (E4/DRSP) es un nuevo anticonceptivo oral que contiene una dosis fija de E4 (14,2 mg) y DRSP (3 mg). E4 es un estrógeno natural producido únicamente durante el embarazo por el hígado fetal. Cuando se combina con la progestina DRSP, se suprime la actividad ovárica y hay menos impacto sobre los parámetros hepáticos y la hemostasia en comparación con las combinaciones de etinilestradiol (EE) y levonorgestrel (LNG) o EE y DRSP. La combinación E4/DRSP ya ha recibido autorización de comercialización en varios lugares, incluidos los Estados Unidos de América (EE. UU.). El estudio propuesto abordará los requisitos posteriores a la comercialización para E4/DRSP según la sección 505(o) en respuesta a la solicitud de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).

Se realizarán dos comparaciones coprimarias con respecto al riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) y tromboembolismo arterial (ATE): nuevos usuarios de E4/DRSP frente a AOC que no son DRSP (que comprenden LNG, noretisterona/acetato de noretindrona [NETA] y norgestimato [ NGM] en combinación con EE) y E4/DRSP frente a otros productos que contienen DRSP (EE/DRSP) entre mujeres en edad reproductiva que utilizan AOC principalmente por motivos anticonceptivos. Se incluirá para el análisis un número adecuado de mujeres obesas de la población estadounidense. El estudio tendrá la potencia adecuada para descartar un aumento de 2,0 veces en el riesgo de TEV tanto para los análisis de AOC E4/DRSP versus no DRSP como para los análisis de AOC E4/DRSP versus EE/DRSP.

Pregunta de investigación y objetivos: El objetivo principal del estudio es caracterizar y comparar los riesgos de E4/DRSP con EE/DRSP y E4/DRSP con una cohorte agrupada de usuarios de combinaciones EE/LNG, EE/NETA y EE/NGM. (AOC que no contienen DRSP) en una población de estudio de usuarias reales de estos preparados en la práctica clínica habitual. El principal resultado clínico de interés es el TEV. Los objetivos secundarios incluyen medir la aparición de embarazos no deseados, evaluar el riesgo de ATE, trombosis venosa profunda (TVP) de las extremidades inferiores y embolia pulmonar (EP), describir el patrón de utilización de fármacos y describir el riesgo inicial de TEV y ATE.

Diseño del estudio: El estudio INAS-SEECS es un estudio de vigilancia activa, prospectivo y comparativo que sigue tres cohortes. Las cohortes están formadas por nuevos usuarios (que inician y reinician) de anticonceptivos hormonales y se centran en dos comparaciones coprimarias: E4/DRSP versus EE/DRSP y E4/DRSP versus AOC que no son DRSP. El estudio utiliza un enfoque no intervencionista para proporcionar información completa sobre estos tratamientos en un entorno de práctica clínica habitual. Los participantes del estudio serán inscritos a través de una red internacional de profesionales de la salud (PS) que recetan AOC y se les realizará un seguimiento durante dos años. Todos los resultados de interés se capturarán mediante contacto directo con los participantes del estudio. Los resultados de interés informados se validarán a través de los médicos tratantes y/o documentos fuente relevantes. La clasificación de los resultados de interés en "confirmados" y "no confirmados" se verificará mediante una adjudicación independiente ciega.

Población: Aproximadamente 68 100 participantes del estudio (22 700 usuarios de E4/DRSP, 22 700 EE/DRSP y 22 700 usuarios de EE/LNG, EE/NETA y EE/NGM) serán reclutados a través de una red de profesionales sanitarios que prescriben AOC en los EE. UU. Todos los usuarios nuevos (que inician y reinician con al menos dos meses de descanso) recetados con E4/DRSP, EE/DRSP, EE/LNG, EE/NETA o EE/NGM que estén dispuestos a participar pueden ser elegibles para inscribirse en el estudio. La distribución de las categorías del índice de masa corporal (IMC) se controlará durante el período de reclutamiento y, si es necesario, se introducirá una cuota. Sin embargo, las mujeres que hayan dado a luz seis semanas antes de que comience el tratamiento quedarán excluidas del estudio. Los participantes con un diagnóstico de cáncer previo (menos de seis meses) y un TEV (antecedentes médicos de TEV al ingresar al estudio) previo y aquellos que usan anticoagulantes serán excluidos del análisis primario de TEV. Sin embargo, serán considerados en los análisis de sensibilidad.

Variables: La variable para determinar el criterio de valoración principal es la aparición de un nuevo TEV durante el seguimiento. Se investigarán dos comparaciones coprimarias; entre E4/DRSP versus EE/DRSP y entre usuarias de AOC E4/DRSP versus no DRSP. Las variables para determinar los criterios de valoración secundarios incluyen la aparición de ATE, TVP de las extremidades inferiores, EP y embarazos no deseados. Las variables para caracterizar el perfil de riesgo inicial de los usuarios son las características iniciales de la población, incluido el IMC y el tabaquismo, los factores socioeconómicos, la medicación concomitante y los antecedentes médicos, reproductivos y anticonceptivos.

Fuentes de datos: El INAS-SEECS es un estudio de campo que implica la exposición a AOC y la aparición de resultados clínicos de interés al completar cuestionarios al inicio (ingreso al estudio) y de seguimiento (a los 6, 12, 18 y 24 meses después de línea de base), además de posibles factores de confusión y posibles modificadores del efecto. A los participantes del estudio se les enviará un correo electrónico recordatorio a los tres y nueve meses para mejorar la precisión de la información autoinformada. Se solicitará confirmación médica de la aparición de un resultado clínico de interés al profesional de la salud que lo atiende y/o al participante del estudio (p. ej., informe de diagnóstico, carta de alta).

Tamaño del estudio: El cálculo del tamaño de la muestra se basa en una tasa de incidencia supuesta de nueve TEV por 10 000 mujeres-año (WY) para EE/DRSP y nueve TEV por 10 000 WY para EE/LNG, EE/NETA y EE/NGM. Un total de 68.100 mujeres (22.700 usuarias de E4/DRSP, 22.700 usuarias de EE/DRSP y 15.000 usuarias de EE/LNG más 7.700 usuarias de EE/NETA y EE/NGM) serán reclutadas en un plazo de tres años y sometidas a un seguimiento durante dos años considerando el cumplimiento del tratamiento. , interrupción/cambio del tratamiento y pérdida de seguimiento (LTFU)/abandono a una tasa del 20%. Los cálculos del tamaño de la muestra muestran que aproximadamente 109.000 WY de observación son estadísticamente suficientes (potencia = 80 %, α = 0,025 unilateral, tasa de asignación 1:1) para excluir un riesgo de TEV 2,0 veces mayor para los usuarios de E4/DRSP en comparación con los usuarios de EE. /DRSP y para los usuarios de E4/DRSP en comparación con los usuarios de AOC que no son DRSP (es decir, EE/LNG, EE/NETA y EE/NGM).

Análisis de datos: Los análisis finales incluirán un análisis "según el tratamiento" (AT) y un análisis de "intención de tratar" (ITT). Todas las mujeres elegibles serán asignadas a la población ITT y AT al inicio del estudio. Sólo se considerarán para el análisis longitudinal las mujeres con información de seguimiento. Las mujeres que nunca comenzaron a tomar su medicación inicial prescrita serán consideradas en el análisis ITT pero excluidas del análisis AT. Las características de la población, por ejemplo, factores socioeconómicos, parámetros de historial reproductivo, anticonceptivo e historial médico, se resumirán de forma descriptiva y se utilizarán para estimar la probabilidad de diferencias de tratamiento. Para el análisis primario se aplicará un modelo estructural marginal de Cox (MSM) con ponderación de probabilidad inversa (IPW) de tratamiento y censura. Los índices de riesgo para el riesgo de TEV se proporcionarán con los correspondientes intervalos de confianza del 95%. Se concluirá la no inferioridad de E4/DRSP si el límite de confianza superior para la estimación puntual del índice de riesgo de TEV ajustado (HRVTE) está por debajo del límite de no inferioridad predefinido de HRni=2 para ambas comparaciones (HR para E4/DRSP vs. (EE/DRSP Y E4/DRSP frente a los AOC que no son DRSP es menos 2,0). Si se pudiera demostrar la no inferioridad de E4/DRSP, posteriormente se evaluará la superioridad de EE/DRSP o de los AOC que no son DRSP.

Hitos: Se espera que el estudio INAS-SEECS comience en diciembre de 2023 después de la aprobación del protocolo por parte de la FDA. El informe final del estudio estará disponible en diciembre de 2029.